淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两类，是近年来发病率增长最快的恶性肿瘤之一。随着对疾病发病机制的深入研究，淋巴瘤在药物和治疗手段等方面取得新进展。2021年淋巴瘤的治疗新药、新方法层出不穷，治疗策略也不断推陈出新。那么，这一年淋巴瘤领域究竟有哪些研究成果可能或者已经改变临床实践了呢？【肿瘤资讯】特别邀请国内8位知名血液淋巴瘤专家，针对2021年淋巴瘤领域的研究动态进行了精要盘点，详情如下。
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会 主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟 副主席
CSCO甲状腺癌专委会 主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 副主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会 主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会 名誉主委
广东省中西医结合学会血液病专业委员会 副主委
一线治疗有所突破，POLARIX研究带来新希望
R-CHOP方案一直以来为DLBCL的标准一线治疗方案，但仍有30%～40%的患者经治疗后会复发。近二十年来，为了进一步提高疗效，全球发起多项研究以突破R-CHOP“天花板”，但很遗憾均以失败告终。
全球III期POLARIX研究经过28个月的随访终获阳性结果，证明Pola-CHP方案对比R-CHOP标准方案，在不增加毒性的前提下，显著提高了无进展生存（PFS），疾病进展/死亡风险下降27%，是二十年来首个超越R-CHOP疗效的新的治疗手段。POLARIX研究仍在进行中，期待随着随访时间的延长，未来能看到总生存（OS）数据的更新，为初治DLBCL患者带来更多新希望。
小分子靶向药积极探寻，追求精准个体化治疗
众所周知，3期PHOENIX研究亚组分析提示，伊布替尼联合R-CHOP可延长＜65岁初治non-GCB DLBCL亚型患者的生存。研究者再次对PHOENIX研究中患者基因亚型进行了探索，结果发现，在 MCD 和 N1 亚型中，接受伊布替尼联合R-CHOP治疗的年轻患者的3年EFS和OS为100%，而R-CHOP组仅有50%左右，显著优于对照组。这一结果进一步推动DLBCL基于基因的精准治疗。
二代BTK抑制剂（BTKi）阿卡替尼靶点选择性更高，具有与化疗方案联合的潜力。2021年美国血液协会（ASH）年会口头报告的II期临床研究表明，阿卡替尼联合化疗治疗初治DLBCL，在不同基因亚型中均具有活性（12例治疗有效的患者包括8例（66.7%）GCB、3例（25%）ABC和1例（8.3%）未分类），且安全性良好。期待阿卡替尼DLBCL相关临床试验的顺利进行和研究数据的早日公布，能为更多DLBCL患者带来希望和生存获益。
中国科学院大学附属肿瘤医院淋巴瘤科主任
CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委
中国老年血液肿瘤协会委员
中国肿瘤防治联盟浙江血液分会副主委
国家卫生健康委能力建设与继续教育中心中国淋巴瘤专科建设项目
全程管理学组专家
浙江省中西医结合学会血液病专业委员会常委
浙江省抗癌协会血液分会委员
浙江省医师协会血液分会委员
CAR-T挑战二线标准治疗，新型靶向治疗为复发患者带来曙光
原发难治或一线治疗后1年内复发的DLBCL患者接受二线标准治疗（挽救化疗和造血干细胞移植）后预后仍较差，这部分患者临床治疗仍需要更多探索。
众所周知，CAR-T被中外指南推荐用于2线治疗后复发的DLBCL患者。2021ASH会议公布了最新的三项CAR-T挑战复发难治性大B细胞淋巴瘤二线标准治疗的III期临床试验研究结果。在TRANSFORM研究中，与标准治疗方案相比，Liso-cel疗法显著改善了完全缓解（CR）率、无事件生存（EFS）和PFS，并表现出良好的安全性。ZUMA-7研究中也达到主要终点与关键次要终点，Axi-Cel组相对标准二线治疗，可以明显改善EFS，差别具有统计学意义。这两项研究都表明，Liso-cel和Axi-Cel有可能替代免疫化疗/自体移植成为R/R LBCL的二线标准治疗。遗憾的是， BELINDA研究没有达到其主要研究终点：Tisagenlecleucel与标准治疗相比，EFS没有明显差别。这三项主要研究的结果差异可能和研究设计、入排标准、患者基线特征等方面的差别有关。BELINDA研究同时表明，目前还不能认为CAR-T在所有符合ASCT条件的复发患者中都有优势，尤其是那些大包块或进展迅速，需要更积极化疗桥接的患者。
新型靶向药物在复发难治性DLBCL中积极尝试各种联合方案，如双抗（Mosunetuzumab或Glofitamab）联合Pola，ADC联合BTKi（Loncastuximab +Ibrutinib）的早期临床数据初步显示出疗效，为复发难治患者带来了新希望。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科淋巴瘤专科副主任
淋巴瘤多学科副首席专家
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟常务委员
中国临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会淋巴血液学组委员
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会 副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会 副主任委员
国家食品药品监督总局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会 委员
首次证明BTKi+CD20“1+1＞2”：阿卡替尼联合CD20协同增效
CLL属于惰性淋巴瘤，是血液肿瘤进展最快的领域之一。BTKi的出现使CLL疗效有了较大的提升，在初治或复发难治性CLL中已作为首选治疗推荐。ELEVATE TN研究最新数据表明，阿卡替尼联合奥妥珠单抗相对于阿卡替尼单药有PFS获益：阿卡替尼联合奥妥珠单抗的4年PFS为87%，阿卡替尼单药4年PFS为78%。和阿卡替尼单药组对比，HR为0.56（0.32, 0.95）, P=0.0296，差异有统计学意义。阿卡替尼对非BTK靶点亲和力较低，研究显示不拮抗CD20单抗的ADCC与ADCP作用，提示阿卡替尼与CD20单抗的联合用药可通过协同作用提高CLL患者的治疗效果。ELEVATE TN研究是迄今为止唯一证明与BTKi单药相比，BTKi与CD20联合治疗能够在PFS方面获益的研究。2021年NCCN指南已将阿卡替尼±奥妥珠单抗（A±O）作为不伴del(17p)/TP53突变和伴del(17p)/TP53突变CLL/SLL患者一线治疗的首选推荐。
四川大学华西医院血液科主任
中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委
中国初级医疗保健基金会血液病公益项目专家委员会副主委
中国医药教育协会血液专委会副主委，止血与血栓分会副主委
中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑
国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家
四川省肿瘤学会血液肿瘤专业委员会主任委员
四川省医学会血液学分会候任主任委员
四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任
二代头对头对比一代BTKi，长期随访阿卡替尼安全性展现更优潜力
第二代BTKi特异性高，脱靶效应少，那么究竟第二代BTKi是否更具优势？在2021 EHA和ASCO上，报道了两项备受瞩目的第二代BTKi头对头对比第一代BTKi的Ⅲ期临床研究结果。由ALPINE研究中期结果可见，第二代BTKi由研究者评估的ORR似乎更具优势，但由于随访时间尚短（15个月），ORR疗效优势能否转化为长期生存优势，似乎还需更长时间随访。泽布替尼组的房颤/房扑发生率显著低于伊布替尼组。相比伊布替尼组，泽布替尼组主要不良反应表现为血液学不良事件，中性粒细胞减少症的发生率较高。
阿卡替尼与伊布替尼头对头比较的ELEVATE-RR研究，长达3.4年的随访，经IRC评估的PFS 阿卡替尼非劣于伊布替尼；阿卡替尼观察到整体心脏不良事件（房颤、高血压等）以及常见不良事件（如腹泻、关节痛、出血等）的发生率较低，差异有统计学意义。和伊布替尼相比，阿卡替尼疗效相当且安全性可能更好。
套细胞淋巴瘤（MCL）
湖南省肿瘤医院淋巴瘤血液内科主任
湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
湖南省淋巴瘤诊疗中心主任
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学组委员
中国医促会肿瘤内科分会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会副主任委员
CSCO抗淋巴瘤联盟委员
CSCO抗白血病联盟委员
中国抗癌协会青年理事会理事
阿卡替尼单药CR率48%，Chemo-free方案一线探索
ACE-LY-004是阿卡替尼单药治疗老年复发难治性MCL（中位年龄68岁）的II期研究，中位随访38个月后，ORR为81%，CR率为48%，中位DOR、PFS和OS分别为28.6个月、22个月和59.2个月。004研究的最终结果提示，在长期随访中阿卡替尼继续保持疗效。
很多MCL患者，特别是老年人，无法耐受较强的化疗方案，随着新药不断问世，越来越多的chemo-free方案在这部分患者中进行尝试。ACE-LY-106 Ib期研究结果表明阿卡替尼、Venetoclax和利妥昔单抗联合治疗初治老年MCL患者耐受性良好，能给患者带来100%的临床缓解率，大部分患者CR：经骨髓证实的CR为71%（Lugano标准），通过PET/CT评估的CR为90%。在第6周期，16名可评估MRD患者中有12名（75%）达MRD阴性（10-6），达到深度分子学缓解。
随着BTKi广泛的临床应用，BTKi后进展成为了新的治疗难点。Pirtobrutinib，一种用于复发难治性MCL的新一代高选择性非共价BTKi，在2021ASH上也发布了其单药治疗复发难治B细胞淋巴瘤患者的1/2期BRUIN研究最新结果。研究纳入134名复发难治性MCL患者，90%使用过共价BTKi。中位随访8个月，ORR为51%，CR率为25%，中位DOR为18个月，对于这类预后不良的 MCL 中显示出有效性和安全性。此外在早期研究中，我们也可以看到CD20xCD3 T细胞双特异性抗体Glofitamab可在BTKi治疗失败的R/R MCL中诱导高反应率（Glofitamab治疗既往接受过 BTKi 治疗的患者ORR为82.4%，CMR为64.7%）。
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）
哈尔滨血液病肿瘤研究所血液四病房（淋巴系统疾病）主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长
CSCO抗淋巴瘤联盟专家委员会常委、副秘书长
CSCO青年专家委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
黑龙江省医学会淋巴瘤分委会委员
黑龙江省医师协会淋巴瘤分委会委员
黑龙江省医疗保健国际交流促进会淋巴瘤及免疫治疗专业委员会常委
一线治疗任重道远， 仍需进一步探索
PTCL是一种异质性强的非霍奇金淋巴瘤，整体预后较B细胞淋巴瘤差。近十年来，CHOP样方案被广泛用作PTCL的一线治疗，但除ALK阳性间变大细胞淋巴瘤以外，其它亚型疗效并不理想，临床亟需优化PTCL的一线治疗来满足患者需求。ECHELON-2研究5年随访更新结果显示，维布妥昔单抗（BV）+CHP组和CHOP组的中位PFS分别为63.54个月和23.75个月， BV+CHP方案显著优于CHOP方案。而另一项挑战CHOP方案的III期最终研究分析表明，HDACi抑制剂罗米地辛联合CHOP（Ro-CHOP）一线治疗PTCL未表现出疗效优势，反而增加了3级以上的血液学毒性的发生，限制了CHOP 的方案的剂量强度。
一项使用阿扎胞苷联合CHOP治疗初治PTCL的II期研究数据显示出较高的缓解率，20例可评估疗效的患者CR率为75%，并且在PTCL-TFH亚型中的CR率高达88.2%。总体来说，PTCL预后较差，相关的研究进展缓慢，需要继续探索新的治疗方案。
霍奇金淋巴瘤（HL）
海南省人民医院血液科副主任
海南省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
海南省血液病专业委员会常务委员
中国医师学会海南血液分会常务委员
中华慈善总会格列卫援助项目注册医生
海南省人民医院伦理委员会委员
海南省慈善总会专家志愿者
海南省“515人才工程”第二层次人选
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会学术研讨会委员
中国老年医学学会血液学分会白血病专业委员会委员
主要从事恶性血液病分子靶向及细胞免疫治疗技术的临床应用研究。参与“黎族地中海贫血红细胞膜蛋白基因及其相关研究”获海南省科技进步三等奖，主持及参与国家级、省级课题5项。
平衡疗效与毒副作用：保证疗效的前提下如何省略放疗
长期以来，人们一直认为早期预后不良HL标准治疗是化疗和巩固放疗(RT)的联合治疗(CMT)模式。但是联合放疗潜在的长期毒性令人担忧，如何平衡HL的疗效和毒副作用是临床十分关注的问题。
HD17研究探讨了接受“2+2”化疗（2x eBEACOPP + 2x ABVD）后获得完全代谢缓解的患者是否可以省略RT而不损失疗效的问题。结果提示，早期预后不良的初治HL患者接受2+2化疗后PET4阴性可省略RT，而不会导致临床相关的疗效损失。因此，PET指导治疗降低了因放疗产生晚期副作用风险的患者比例。另一项纳入I/II期经典型HL患者的研究表明在接受4个周期BV+AVD治疗后，可能不需要30Gy的ISRT剂量。期待将来其他新药如免疫检查点抑制剂等的研究，可实现省略RT并减少早期大肿块HL患者长期毒性的目标。
滤泡淋巴瘤（FL）
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）
国家血液系统疾病临床医学研究中心
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组 委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员、秘书长
中国华氏巨球蛋白血症工作组 组长
中国滤泡性淋巴瘤工作组 副组长
中国免疫学会血液免疫分会 委员
中国实验血液学会血液免疫学组 委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会 候任主任委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会 委员
天津市医疗健康学会血液学专委会第一届 委员
天津市血液与再生医学会第一届 委员
天津市中西医结合学会专业委员会青年 委员
2016.2-2016.9 美国MD Anderson癌症中心 访问学者
2016.9-2019.1 美国City of Hope国家医学中心 博士后
利妥昔单抗维持地位稳固， 新药治疗时代前景可期
以利妥昔单抗为基础的一线免疫化疗后，进行两年的利妥昔单抗维持治疗（rituximab maintenance，RM）可以显著提高FL患者的PFS率。然而，是否所有FL患者均适用上述维持治疗方案呢？FOLL12研究通过比较标准维持治疗方案与根据疗效选择维持治疗方案对FL患者生存的影响，探索最佳维持治疗方案。结果提示，与标准2年利妥昔单抗维持治疗相比，根据疗效选择利妥昔单抗维持治疗方案将导致患者PFS的显著下降。即使患者在诱导治疗结束时取得CMR及MRD-，也可以从标准维持治疗中进一步获益。RM的治疗地位依然坚如磐石。
Mosunetuzumab是一种CD20xCD3双特异性抗体，单药治疗在高危R/R FL亚群中表现出高且一致的应答率。Mosunetuzumab联合来那度胺在至少接受过一次先前治疗的RR FL患者中观察到令人鼓舞的初步抗淋巴瘤活性。同时，CAR-T在复发难治性FL的治疗也取得不错疗效：通过对ZUMA-5的长期随访，在FL中，高反应率转化为持久性的疗效获益（中位随访30.9个月，中位PFS为39.6个月，中位OS未达到）。
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排版编辑：Adam
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