抗HER2治疗是HER2阳性进展期乳腺癌（ABC）患者的治疗基石。寻找最佳配伍化疗药物，使患者达到更长生存和更好生活质量是此类患者的治疗目标。本期内容将介绍一例HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者接受一线化疗后仅4月进展，接受二线口服长春瑞滨联合曲妥珠单抗治疗的无进展生存期（PFS）达到38个月，耐受性良好，证实了口服长春瑞滨和曲妥珠单抗的强大协同抗肿瘤作用。
病例简介
北京大学肿瘤医院乳腺内科主治医师
中国女医师协会乳腺专业委员
中国女医师协会乳腺研究中心青委会委员
患者基本信息
患者，女，61岁
主诉：左侧乳腺癌改良根治术后5年，肺、骨转移3年
诊断：2014年5月25日，乳腺超声示左乳实性占位（3.8 cm），BI-RADS 4C级，腋窝肿大淋巴结；穿刺病理示左乳腺浸润性导管癌Ⅲ级，未行腋窝淋巴结穿刺；免疫组化：ER(-)，PR(-)，HER2(3+)，Ki67（+约40%）。未见远处转移。
既往治疗：
手术治疗：行左乳浸润性导管癌改良根治术
术后病理：左乳腺浸润性导管癌，Ⅲ级，大小约4.0×3.1×3.0 cm，可见脉管癌栓，切缘阴性，左腋下可见淋巴结转移22/24。
免疫组化：ER(-)，PR(-)，HER2(3+)，Ki67（+约40%）。分期pT2N3M0/Ⅲc期。
辅助治疗：ddAC×4周期，续贯dd紫杉醇×4周期，因经济原因未行抗HER2治疗。
用药剂量：表柔比星 90 mg/m2 共140 mg，环磷酰胺600 mg/m2 共1g，Q14d；序贯紫杉醇175 mg/m2 共270mg，Q14d
复发转移：
2016年8月，外院CT示双肺多发斑片状影，不除外癌性淋巴管炎，纵隔淋巴结肿大，椎体及骨盆多发转移灶。诊断肺、骨、纵隔淋巴结转移。
血气分析：PH 7.44，PO2 70 mmHg，PCO2 35 mmHg
胸部CT：双肺多发模糊斑片影，癌性淋巴管炎？纵隔多发淋巴结肿大，较大约2.7×1.6 cm（图1）。
图1 胸部CT
诊断：左乳浸润性导管癌非Luminal型（HER2阳性型）肺，纵隔淋巴结，骨转移；2型糖尿病
治疗
一线治疗：2016.8-2017.3 TP方案×6周期，未行抗HER2治疗，同时规律输注唑来膦酸。
用药剂量：多西他赛75 mg/m2 共120 mg d1，顺铂75 mg/m2 分40mg d1-3，Q21d
二线治疗：2017.12-2021.2 NH方案×51周期
用药剂量：长春瑞滨60mg/m2 共100 mg，d1,8，曲妥珠单抗6 mg/kg 共360 mg d1，Q21d。
3周期后胸部CT示双肺斑片影较前显著减少，纵隔淋巴结较前缩小。疗效评价：部分缓解（PR）。之后每3周期疗效评价维持PR，PFS2 38个月（图2）。
图2 疗效评价
安全性：骨髓抑制2度，患者能耐受，第17周期始因为腹泻长春瑞滨减量至80 mg。
2021.3.8 腹部CT示新发肝转移（图3），疾病进展。
图3 腹部CT
三线治疗：2021.3至今 吡咯替尼+卡培他滨
整个治疗过程见图4。
图4 治疗过程
专家点评
北京大学肿瘤医院乳腺内科主任医师
参与或主持数十项抗肿瘤及其辅助药物的临床研究
SFDA新药评审专家
北京市医疗技术事故鉴定专家
北京肿瘤防治研究会乳腺癌分委会候任主委
北京乳腺病防治学会内科专委会副主委
“中国性学会乳腺疾病分会”第一届委员会副主委
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常务委员
北京医学会乳腺疾病分会第一届委员会委员
首届中国研究型医院学会乳腺专业委员会委员
中国老年学会老年肿瘤专业委员会乳腺癌分委会副主任委员
乳腺癌中20%~25%为HER2阳性[1]。MBC患者的中位生存为2~4年，5年生存率仅为25%[2]。因此，此类患者的治疗目的是尽可能延长生存和改善生活质量。CLEOPATRA研究建立了双靶一线标准治疗方案。多项研究显示更长的化疗持续时间和更长的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）相关[3]。因此，毒性更低、耐受性更佳的化疗药物的持续给药具有持续抗肿瘤活性和更好的安全性特征。
长春瑞滨是一种抗微管经典乳腺癌化疗药物。长春瑞滨和抗HER2治疗的协同作用早已被广泛证实。临床前研究显示长春瑞滨和曲妥珠单抗在多种HER2阳性乳腺癌细胞系中表现出协同抗肿瘤作用[4]。HERNATA研究是一项随机Ⅲ期研究，研究纳入284例HER2阳性初治ABC患者，随机接受多西他赛+曲妥珠单抗或长春瑞滨+曲妥珠单抗一线治疗。结果显示两组的中位进展时间（TTP）分别是12.4个月 vs 15.3个月（HR 0.94，P=0.67），两组中位OS分别是35.7个月 vs 38.8个月（HR 1.01，P=0.98），两个方案疗效没有显著差异。但是长春瑞滨组具有显著更少的3~4级骨髓抑制，感染，神经病，指甲改变和水肿等治疗相关不良事件（TRAE）发生，高级别证据证实了长春瑞滨的疗效和安全性[5]。一项回顾性研究对比了紫杉醇+曲妥珠单抗和口服长春瑞滨+曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性MBC患者的疗效，结果显示两组的中位PFS分别是7个月 vs 9个月，无显著性差异，但是口服长春瑞滨组的OS优于紫杉醇组，两组中位OS分别是49个月 vs 59个月（P=0.033），且口服长春瑞滨组的无脑转移生存期较紫杉醇组显著延长，两组分别是69个月 vs 51个月（P=0.032）[6]。2021版中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南对于HER2阳性ABC解救方案的Ⅰ级推荐是双靶治疗联合紫杉类，对于不可及的患者，Ⅱ级推荐为曲妥珠单抗联合紫杉类、长春瑞滨或卡培他滨治疗。
当前病例中，患者因经济原因未能接受抗HER2治疗，一线TP方案的PFS仅为4个月。之后患者接受口服长春瑞滨联合曲妥珠单抗治疗，方案疗效良好，疗效评价达到PR，肺部及淋巴结病灶较前显著好转，且获益时间长，PFS达38个月，再次为长春瑞滨与抗HER2治疗的协同作用提供证据。
口服长春瑞滨由于具有疗效确切，口服方便，减少住院时间，降低了静脉炎等不良事件发生，可以适应连续给药等优势而受到广泛关注。一项单臂前瞻性2期研究探索了口服长春瑞滨节拍化疗联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性MBC患者的疗效，入组20例患者的客观反应率（ORR）达到20.0%，临床获益率（CBR）75%，中位PFS 7.4个月，中位OS 45.8个月。其中一线和≥2线患者的中位PFS分别是17.7个月和5.8个月。且方案无3~4级AE发生，耐受性良好[7]。当前病例中，患者接受长春瑞滨常规疗法联合曲妥珠单抗治疗长达38个月，疗效达到PR，不良反应轻微。第17周期时患者因腹泻不良反应将口服长春瑞滨减量而得到了有效缓解。如果减量后依旧发生较高级别不良反应，则口服长春瑞滨节拍化疗联合抗HER2治疗也是一种很好的治疗选择。
综上，病例显示口服长春瑞滨常规剂量联合曲妥珠单抗具有卓越的抗肿瘤活性，且方案安全性良好，患者可耐受长期治疗。因此，口服长春瑞滨联合抗HER2治疗是HER2阳性ABC患者的有效安全治疗方案。随着多种新型抗HER2药物的出现，需要进一步探索口服长春瑞滨联合不同抗HER2药物的疗效，为HER2阳性ABC患者寻找最佳治疗方案。
1 Mukai H. Treatment strategy for HER2-positive breast cancer. Int J Clin Oncol. 2010;15(4):335-340.
2 Orlando L, et al. Metronomic oral chemotherapy with cyclophosphamide plus capecitabine combined with trastuzumab (HEX) as first line therapy of HER-2 positive advanced breast cancer: a phase II trial of the Gruppo Oncologico Italia Meridionale (GOIM). Breast. 2020;53:18–22.
3 Gennari A, et al. Duration of chemotherapy for metastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Clin Oncol. 2011;29(16):2144-2149.
4 Pegram MD, et al. Rational combinations of trastuzumab with chemotherapeutic drugs used in the treatment of breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2004;96(10):739-749.
5 Andersson M, et al. Phase III randomized study comparing docetaxel plus trastuzumab with vinorelbine plus trastuzumab as first-line therapy of metastatic or locally advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: the HERNATA study. J Clin Oncol. 2011;29(3):264–271.
6 Bergen E, et al. Taxanes plus trastuzumab compared to oral vinorelbine plus trastuzumab in HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Breast Care (Basel). 2014;9(5):344-348.
7 Wang Z, et al. Safety and efficacy study of oral metronomic vinorelbine combined with trastuzumab (mNH) in HER2-positive metastatic breast cancer: a phase II trial. Breast Cancer Res Treat. 2021;188(2):441-447.
排版编辑：肿瘤资讯-Phoebe
苏公网安备32059002004080号
