首页 > 文章详情

【名咖会客厅】之海外专场——APAC对话，共享皮下制剂临床实践，助力HER2靶向治疗“赛道升级”

2022年01月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

抗HER2靶向治疗给HER2阳性乳腺癌患者带来了长期的生存获益，但长期静脉给药和住院治疗影响了患者的生活质量。曲妥珠单抗皮下制剂（H-SC）、曲帕双靶组合制剂（PH FDC SC）已经在多个国家和地区相继获批，而且在海外及中国台湾等地区已经得到了广泛的使用。为了深入交流皮下制剂临床用药经验，本期【肿瘤资讯】有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院柳光宇教授担任主持，中国医科大学附设医院（中国台湾）刘良智教授、百汇癌症中心（新加坡）施慧棣教授、复旦大学附属肿瘤医院范蕾教授做客本期名咖会客厅，四位专家共同围绕抗HER2靶向治疗皮下制剂临床应用实践进行深入探讨。

Q1: 请您结合临床研究及临床实践谈谈与静脉治疗相比，曲妥珠单抗皮下制剂以及曲帕双靶皮下制剂的疗效和安全性如何？

刘良智教授：皮下注射制剂是否具有静脉注射制剂的相同疗效和安全性，主要依靠临床研究来佐证。针对该问题，两项非劣效性试验——HannaH研究和FeDeriCa研究的结果可予解答。疗效方面：HannaH研究^[1]主要终点为病理完全缓解率（pCR）和第8个周期给药前血清药物谷浓度（C_trough），FeDeriCa研究^[2]的主要终点为第8周期给药前帕妥珠单抗血清药物C_trough。两项研究的主要结果显示，曲妥珠单抗皮下制剂、曲帕双靶皮下制剂在药代动力学（PK）特征以及有效性上均非劣效于静脉注射制剂，皮下制剂与静脉制剂的疗效相当。

安全性方面：HannaH研究^[1]探索了曲妥珠单抗皮下制剂 600 mg q3w的固定剂量方案在所有患者尤其是低体重患者中使用的安全性。其分析结果显示，不论是总体人群还是在体重低于45kg的人群中，均显示曲妥珠单抗皮下制剂和静脉制剂在安全性上的等同性，并且曲妥珠单抗皮下制剂没有发现新的安全性信号，在心脏、消化道、血液系统的不良反应方面，两种制剂亦具备相似性。此外，关于曲妥珠单抗皮下制剂的FeDeriCa研究^[2]同样表明，双靶皮下制剂的安全性与静脉注射制剂相当。基于上述研究结果，皮下制剂的疗效和安全性非劣效于静脉制剂，基于这两个临床实验的结果，我们对于皮下制剂有相当的信心。所以本中心在参与了两项临床试验后，逐渐在临床上使用皮下制剂。

图片1.png

图1. HannaH研究达到共同主要终点

图片3.png

图2. FeDeriCa研究达到主要终点

施慧棣教授：新加坡各医疗中心应用曲妥珠单抗皮下制剂已有4～5年。最初使用曲妥珠皮下制剂的几个病人，或许有一些心理作用，认为自己因为体重低，所以副作用好像比静脉注射来得高一点点，比如讲嘴巴会有怪怪的感觉，会有头疼的感觉，后续这些症状在治疗过程中得到了完全缓解。在我的临床实践中对于体重低于50kg，甚至45kg以下的患者中，有的患者会出现血小板降低至的情况，进一步的研究显示血小板低的原因是因为免疫力反应，也就是人体对靶向疗法的一种免疫反应。这部分患者口服或者是注射内类固醇，再接受皮下治疗后就不会出现血小板低的问题了。但在既往曲帕双靶皮下制剂的临床使用过程中，并未发现有血小板降低的现象，总体的安全性良好。因此，基于本中心经验，对于体重<50kg的患者，需提醒患者皮下注射曲妥珠单抗皮下制剂可能会伴有血小板降低的情况发生，根据患者意愿及临床评估，决定是否改用静脉注射制剂。

刘良智教授：本中心参与了HannaH研究和FeDeriCa研究，两项研究的入组患者体重很少低于50kg。皮下制剂在所有患者人群中显示出较好的安全性特征，不良反应发生率较低，并且从未出现血小板降低事件。

Q2. 曲妥珠单抗/曲帕双靶皮下制剂均采用固定剂量，同时可以极大地缩短患者的给药时间，释放临床资源。结合您的临床经验谈一下曲妥珠单抗/曲帕双靶皮下制剂是如何改变HER2+乳腺癌的治疗模式的，对于患者、医护人员可以带来哪些获益？

柳光宇教授：在临床实践中，静脉制剂是否可以与皮下制剂混用，还是应当全程使用单一制剂？

施慧棣教授：在治疗过程中，对于HER2靶向治疗静脉制剂、皮下制剂的选用，需要结合患者的治疗情况、个人意愿以及体重情况进行综合考量。若患者已接受新辅助化疗或辅助化疗，则根据患者意愿，对于想尽早结束治疗的患者，会在治疗中联合化疗中使用皮下制剂，而对于不愿意承受两种注射的患者，则使用静脉输注。从患者体重层面，对于体重低于50kg的低体重患者，需要考虑选用静脉制剂。对于正常体重以及大体重的患者化学治疗是静脉注射，靶向疗法是皮下注射，多半来讲静脉注射时间长之后，我们也是担心血管会出现问题，所以能够皮下打的是有好处的。

新加坡医疗中心可分为私人医院和政府医院，私人医院就诊患者人数较少，医生可以花费更多的时间与患者沟通，而政府医院则相反。因此，对于需要进行长期化疗及靶向治疗的晚期患者，他们排斥频繁去医院就诊，更愿接受居家治疗。对此，皮下制剂既减轻了患者反复前往医院的负担，也减轻了医院的诊疗压力。综合来看，皮下制剂相比静脉制剂更具优势。

刘良智教授：在中国台湾，由于曲妥珠单抗以及帕妥珠单抗均被纳入健康保险的支付范围。随着HannaH研究和FeDeriCa研究结果的公布，皮下制剂的疗效与安全性得到证实，因而对于符合治疗条件的患者，大部分患者都从静脉制剂转为了皮下制剂治疗。

在我的临床实践中，皮下和静脉制剂的选择，注射部位是决定剂型选择的其中一个重要因素。皮下制剂标准的注射部位是大腿内侧，若患者过瘦、或注射区域的皮肤存在病变及疤痕，则会影响皮下制剂的吸收，所以对于这部分患者而言，需考虑换用静脉制剂。

Q3. 从真实世界研究来看，从曲妥珠单抗静脉注射到皮下注射的转化率在欧洲以及部分国家和地区已经达到了70%以上，结合您的临床经验谈谈在临床实践中，您会选择哪些患者使用曲妥珠单抗皮下制剂？曲帕双靶皮下制剂近一年也在60多个国家和地区获批，在临床实践中您会选择哪些患者使用曲帕双靶皮下制剂？在实际使用过程中，有哪些注意事项？

范蕾教授：基于两位教授的讲解，可以发现两种皮下制剂在PK及药物疗效方面不劣效于静脉制剂，但中国大陆地区尚未积累大量的临床用药经验，所以中国大陆地区同道对两种皮下制剂的使用还存在如下疑惑：第一，皮下制剂一般用于早期还是晚期乳腺癌患者？亦或是可以完全替代曲妥珠单抗及曲帕双靶静脉制剂进行使用？

刘良智教授：对于早期乳腺癌患者，在一年的治疗期间，全程使用皮下制剂，；而对于转移性乳腺癌患者，其治疗药物多为静脉制剂，因而搭配曲妥珠单抗或曲帕双靶静脉制剂更便利。本中心的用药经验亦证实了这一点：患者反馈皮下制剂舒适度也比较好，也觉得节省很多的时间，患者更倾向于使用皮下制剂。所以，目前我们对于早期乳腺癌患者几乎全部都选用皮下制剂，仅对于极个别皮下注射禁忌的患者，才选择静脉注射剂型。

施慧棣教授：靶向治疗静脉制剂费用随体重的增加而增加。对于静脉注射以及皮下注射的选择，经济因素是一个影响因素。在新加坡对于60kg的患者，静脉制剂和皮下制剂的治疗费用相同，这些患者全部选择皮下制剂；而体重低于60kg的患者，静脉制剂所需费用更为便宜，所以一些经济负担较重的患者可选择静脉制剂。当然，对于具备报销条件或者不存在经济压力的早期及晚期乳腺癌患者，几乎是100%选皮下剂型治疗。

范蕾教授：皮下制剂固定剂量给药时，对于大体重的患者是否需要增量，而低体重的患者是否需要减量？一旦遇到毒副反应如何处理？

刘良智教授：对于大体重患者，既往HannaH研究数据^[1]已经证实，使用固定剂量皮下制剂的获益等同于静脉注射制剂，而且安全性良好；对于低体重患者，在使用曲帕双靶皮下制剂时，需谨慎毒副反应，如果出现不良反应会先停药或观察不良反应是否有所缓解，必要时可替换为静脉注射制剂。目前尚无皮下制剂减量应用的临床研究，因此，不建议临床减量应用。

施慧棣教授：皮下注射剂型和静脉注射剂型的药物吸收、分布过程不同，因此，不能随意进行减量治疗。在使用皮下注射剂型时，建议对患者每周进行血常规检测，没有血小板降低还是继续的用皮下治疗，除非是真的有这个免疫抗体的反应才转回去静脉注射。另外，在使用过程中还需对毒副反应进行严格监控，从而改善患者生活质量，提高晚期患者对治疗的信心。

刘良智教授：正如施慧棣教授所言，对于既往新辅助或者辅助治疗阶段接受静脉化疗药物并产生过严重不良反应的患者，会对静脉制剂产生抵触和排斥心理，所以对于这部分晚期患者会选择HER2靶向治疗的皮下制剂，同时搭配舒适度相对较高的化疗药物，患者的接受度会更高。当然，在制定具体治疗方案时，还需要结合患者需求，对晚期患者治疗药物进行具体的推荐和排序，并告知可能产生的毒副反应，在充分沟通之后，再明确相应的治疗方案。

柳光宇教授：皮下制剂的出现不仅给患者提供了便利的给药方式，在心理上也为患者带来了莫大的安慰，若接受皮下制剂治疗的患者出现脱落，应如何进行处理？

刘良智教授：根据美国国立癌症综合网络（NCCN）指南和欧洲肿瘤内科学（ESMO）指南明确的治疗规范，曲妥珠单抗皮下制剂治疗并不存在负荷剂量（loading dose），若患者中途因为长期旅游或者其他原因耽误了治疗，在后续仍可以按照原方案继续治疗。接受静脉制剂治疗的患者则与之不同，在脱落之后继续接受治疗，需要给予负荷剂量。

施慧棣教授：从理论上而言，曲妥珠单抗皮下制剂再治疗脱落之后无需进行特殊处理，可继续按原有方案进行治疗，而曲帕双靶皮下制剂治疗若脱落 6星期~2个月，患者则需要先接受负荷剂量治疗。当然，在该问题的处理上，也因人而异。例如，对于已经进行了2～3年长期治疗的患者，中途脱落了2～3个月，但肿瘤控制情况尚可，可以直接继续原方案治疗。总之，建议脱落处理做到个体化，曲帕双靶皮下制剂治疗脱落6星期以上的患者应接受负荷剂量治疗。

Q4.从静脉到皮下这种治疗模式的改变不仅节约了患者的时间，同时也极大地节省了医疗资源和社会资源。对此，刘良智教授开展了多项真实世界研究，以探索曲妥珠单抗皮下制剂的疗效和时间及经济成本的节约。可否请刘良智教授分享一下相关经验？

刘良智教授：在疗效和安全性之外，医患对于皮下制剂的接纳度亦格外受到重视， PrefHER研究^[3]显示，86.1%的患者对曲妥珠单抗皮下制剂的偏好度较高，80%以上的医护人员对曲妥珠单抗皮下制剂的满意度高于静脉制剂。基于此，本中心团队开展了曲妥珠单抗皮下制剂的真实世界研究。搜集了从2019年1月至2020年6月，本中心接受曲妥珠单抗皮下制剂治疗的患者资料。共93例患者（2/3接受皮下制剂，1/3接受静脉制剂）的初步分析结果显示，皮下制剂的治疗时间大约为4.4分钟，相较于静脉制剂的治疗可以节省约70～80分钟的治疗时间，这个时间可以用来做非常非常多的事情，可以让病人也得到满意，医护人员也得到满意，同时也提高了医疗资源的利用率。。该结果表明皮下制剂可以节省医护人员的工作时间，让工作更省时高效；并且根据后期的核算，皮下制剂相比静脉制剂可以节约1/4的医疗经费，进一步减少了医疗资源浪费。该项研究文章正在撰写中。

Q5. 皮下制剂给药模式更为便捷，为更灵活的治疗模式提供了可能。尤其在COVID-19期间，很多患者无法住院治疗，社区医院、注射中心或者家庭医生给药可以极大可能地满足患者的治疗需求。既往了解到新加坡在灵活医疗方面做得很好，可否分享一下，在新加坡在院外诊疗的流程和模式是怎样的？

施慧棣教授：为了节约治疗费用以及节省医生工作时间，委派护理人员上门进行治疗是最简便易行的做法。既往新加坡国立癌症中心采取护理人员上门治疗的方案，新加坡地方小，我们会派护士带着大量的药物去一个区的综合诊所，那么住在那个区的病人就会到这个区护士所在的诊所去注射药物，注射完就可以回家了，极大的方便了患者的就医。在疫情常态化的当下，基于此治疗模式，患者无需频繁前往医院，只需每3～6个月进行一次随访，这不仅给患者的个人生活带来了极大的便利，亦极大地降低了感染新冠的风险。

刘良智教授：该方法之后可以考虑在中国台湾借鉴使用，但现阶段患者还不能全面掌握施打皮下制剂的方法，所以目前接受皮下制剂治疗的患者与接受静脉注射的患者相同，尚需到院治疗。如果在中国台湾开展院外治疗可能会增加人力成本。

施慧棣教授：对于刘良智教授提出的问题，新加坡的一些经验可供参考：例如在新加坡各区，公立医院之下会设置相应的综合诊所，这些诊所平时主要收治普通疾病或慢性病患者。当某一区有患者需要进行皮下制剂治疗时，临床医生即可以派公立医院护士携带20几支药物前往相应的综合诊所，在那里停留2-3小时，为该区的部分患者实施治疗。病人如果去诊所打，而不是去医院打，可以节约很多就诊途中所需的时间，走楼梯下去附近的小诊所总是快一些。

小结

柳光宇教授：此次中外对话，既解读了临床研究结果，交流分享了国际临床经验。综合来看，皮下制剂在疗效与安全性方面与静脉制剂相当，并且便捷程度更高，皮下制剂既可以节约医疗时间，也能够节省医疗成本和资源。虽然中国大陆、中国台湾和新加坡三地的医疗制度不同，但是皮下制剂在亚洲人群显示出了优异的疗效和便捷性，期待两种皮下制剂在中国大陆上市可及后，能够惠及更多的中国患者。