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【研究进展】湖北省肿瘤医院放疗中心韩光教授团队最新研究结果公布：肿瘤患者免疫治疗后进行胸部放疗需警惕肺炎的发生！

2022年01月17日

整理：肿瘤资讯

2022年1月13日，韩光教授带领的研究团队在国际免疫治疗知名期刊《Frontiers in Immunology》(IF=7.5607)上在线发表了题为“Dosimetric Risk Factors for Acute Radiation Pneumonitis in Patients With Prior Receipt of Immune Checkpoint Inhibitors”的研究论文。

图片1.png 作为本研究的共同第一作者，湖北省肿瘤医院放疗中心的毕建平博士介绍：该研究回顾性分析发现既往已行免疫治疗的肿瘤患者再接受胸部放疗，患者发生肺炎的几率将高达65%，其中≥2级肺炎的发生率为40%。通过进一步分析研究发现，接受20Gy以上的肺体积（V20）和肺的平均剂量（MLD）可以预测任意级别的肺炎发生，而只有V20可以预测≥2级肺炎的发生。该研究的临床意义在于：1. 提示临床上需要警惕患者免疫治疗后放疗肺炎的发生风险；2. 为免疫治疗时代，行胸部放疗提出了新的剂量学阈值参考。

研究背景

免疫检查点抑制剂(ICIs)已经彻底改变了肿瘤治疗格局，现在已经成为许多转移性或局部晚期癌症的治疗标准。如在不可切除的III期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，放化疗后的巩固性使用度伐利尤单抗（durvalumab），患者总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)显著改善，4年OS率和PFS率分别为49.6%和35.3%。目前，ICIs和放射治疗(RT)的联合是临床研究的一个重要领域，旨在促进模式之间的协同作用，以更好地改善肿瘤患者的生存。

然而，总所周知，ICIs可引起一系列的不良反应，这些不良反应可能与RT引起的副作用相叠加，如肺炎。有研究报道，在ICI和RT联合治疗的患者中，放射性肺炎(RP)的发生率相对较高，包括严重的死亡事件。由于ICIs治疗发展的时间较短，治疗模式相对较新；同时对于转移性肿瘤(如寡转移或局部进展)的放疗剂量提高，因此对两者联合治疗模式的安全性仍知之甚少。

放射剂量学是一种有效预测放射性肺炎（RP）发生的一个预测因素,尤其是MLD, V20和V5等。然而，这些预测参数是在没有免疫治疗时代下得出的，如今在免疫治疗时代，这些参数是否仍适用就不得而知了。

为了了解既往已行免疫治疗的肿瘤患者再行胸部放疗而导致肺炎的发生率及风险因素，韩光教授团队对在湖北省肿瘤医院放疗中心接受胸部放疗的3276名肿瘤患者进行筛选，最终纳入40例符合研究条件的患者（表1），其中80%为肺癌患者，20%为食管癌患者。所有患者之前都接受过ICIs[PD-1(85%)或PD-L1(15%)]。之前ICIs治疗周期的中位数为4次(IQR，3-6)，此后间隔胸部RT中位时间为26天(IQR, 18-42)。胸部放疗期间，15例患者接受了系统性治疗。

表2显示了40例患者胸部放疗相关的特征。19例患者接受了根治性放疗，14例患者在接受ICI治疗时因进展缓慢接受了巩固放疗，其余7例患者接受了姑息性放疗。所有患者的中位EQD2为60 Gy (IQR, 51.8-64 Gy)。考虑到剂量/分级模式的异质性，所有方案均采用EQD2剂量进行标准化;术后中位MLD、V20和V5分别为9.5 Gy(5.7-13.3)、15.5%(9.3-24.7)和34.3%(20.2-51.4)。

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表1.40例患者临床特征

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表2. 40例患者胸部放疗的特征

通过胸部放疗后中位随访5.3个月[IQR，3.6-7.7个月]，14例(35%)患者没有发生急性RP（aRP）。25%患者出现1级(无症状)RP。然而，40%患者出现≥2级aRP，其中2级、3级、4级、5级aRP分别为17.5%、15%、2.5%和5%。表3显示了9例aRP分级≥3级的患者的特征。出现aRP的中位时间为67天(IQR, 50-88天)；最常见的症状包括发热(n=12)、咳嗽(n=10)、呼吸困难(n=8)和喘息(n=7)。

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表3. 9例aRP分级≥3级的患者的特征

值得注意的是，两例患者在放疗过程中出现了症状性aRP(均为2级)(其余患者发生在放疗结束后)(图2)。第一例患者在33天内接受了23次50.6Gy的放疗剂量，而另一名患者在2天内接受了2次仅9.6 Gy的放疗剂量。两组均给予PD-1抑制剂治疗，RT中断时间分别为10天和5天。两例患者经过甲强龙治疗后症状均好转，并完成了规定的RT疗程。

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图2.2例患者胸部放疗期间发生aRP的影像学

对于任何等级的aRP，只有两个相关变量:V20(比值比(OR) 1.117, 95%可信区间(CI) 1.029-1.232, p=0.014)和MLD (OR 1.205, 95% CI 1.033-1.447, p=0.026)。对于≥2级aRP，只有V20 (OR 1.092, 95% CI1.011-1.194, p=0.035)相关（表4）。之前的ICI周期数和同时进行的全身治疗与aRP风险都没有显著相关性。

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表4. 与aRP风险相关的因素

ROC分析如图3所示，V20与任意等级aRP的AUC为0.762，MLD的AUC为0.707。≥2级aRP的V20 AUC为0.703。基于这一分析，我们构建了图表，将V20和MLD作为连续变量，以图形形式表示aRP的递增风险(图3)。根据这些模型，V20 = 8.98%或MLD=5.55Gy将预测≥1级肺炎的风险为50%(图3A, B)，V20 = 21.1%则预测≥2级肺炎的风险为50%(图3C)。

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图3. 基于剂量-体积参数的RP风险

据了解，本项研究是全球首次报道在联合放疗和ICIs的情况下，定义肺剂量-体积参数与RP之间的剂量关系的研究。该证明肺V20和MLD与任何等级的RP独立相关，而V20与≥2级aRP相关。当然，本研究仅适用于aRP(非慢性RP或肺纤维化)和既往有全程ICI治疗的患者。由于该研究属于回顾性研究，且样本量偏少，其中参杂了很多偏倚，因此不能直接当作参数依据用于临床，需要在更大规模的患者人群中进行进一步的验证。

研究者简介

毕建平

博士

湖北省肿瘤医院放疗科主治医师

湖北省临床肿瘤学会（ESCO）食管癌专家委员会委员

湖北省免疫学会肿瘤生物治疗专业委员

湖北省医学生物免疫学会委员

以第一作者身份在Cell research、European Respiratory Journal、Radiotherapy and Oncology等期刊发表SCI论文12篇

韩光

副主任医师医学博士硕士研究生导师

湖北省肿瘤医院放疗中心副主任

美国内布那斯加州大学医学院（UNMC）放疗中心访问学者

中华医学会肿瘤放射治疗分会青委会委员

中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会肺癌组委员

中国医师协会脑胶质瘤专业委员会放射治疗学组委员

中国医师协会脑胶质瘤专业委员会分子诊疗学组委员

中国抗癌协会神经肿瘤专委会中枢神经淋巴瘤学组委员

中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委

中国肺癌防治联盟免疫治疗专委会委员

湖北省临床肿瘤学会鼻咽癌专家委员会主任委员

湖北省抗癌协会分子标记及转化医学专业委员会副主任委员

湖北省抗癌协会头颈肿瘤专委会委员

湖北省临床肿瘤学会理事

湖北省大型医用设备管理专家

武汉市医学会肿瘤专业委员会委员

中文杂志《实用肿瘤学杂志》杂志编委

SCI杂志《Cancer Medicine》、《BioMed Research International》、《Oncology Report》特约审稿人

中文杂志《实用肿瘤学杂志》、《中国肿瘤临床》、《中华临床医师杂志》、《肿瘤防治研究杂志》审稿专家

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确实是很有意义的研究。