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ORR 25.6%！balstilima联合zalifrelimab，PD-1/CTLA-4双通路阻断二线治疗晚期宫颈癌有前景

2022年01月18日

选题：曲晓旭

来源：肿瘤资讯

复发或转移性宫颈癌的预后很差，一线含铂治疗进展后，后续的治疗相当选择有限且疗效不佳，因此宫颈癌二线治疗一直是临床难点，也是研究热点。近期，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表了一项国际多中心Ⅱ期研究，该研究将PD-1抑制剂balstilima与CTLA-4抑制剂zalifrelimab联合用于宫颈癌二线治疗，取得了25.6%的客观缓解率，相比于现有的宫颈癌二线治疗的效果，这一结果颇有前景。

PD-1/CTLA-4免疫检查点双重阻断治疗宫颈癌应有协同作用

在世界范围内，宫颈癌是发病率最高的女性恶性肿瘤，也是女性癌症死亡的第4大原因。对于复发和/或转移性宫颈癌，一线双药化疗+贝伐珠单抗是标准的一线治疗，一线治疗后进展的患者治疗选择非常有限，且治疗效果很差。迄今为止，指南推荐的二线免疫治疗药物仅有PD-1单抗帕博利珠单抗，该药因KEYNOTE-158研究的结果获FDA加速批准，用于PD-L1阳性的化疗期间或化疗后进展的复发和/或转移性宫颈癌。但PD-1单抗单药治疗的缓解率非常有限，免疫联合或能改变这一窘况。

PD-1单抗联合CTLA-4单抗就是一种比较有潜力的组合。从机制上来讲二者有协同作用：抑制PD-1和/或PD-L1信号可以恢复肿瘤反应性T细胞的反应性；而阻断CTLA-4则促进效应T细胞的激活，并降低调节性T细胞的抑制活性，从而增强抗肿瘤免疫力。

balstilimab是抗PD-1抗体，zalifrelimab是抗CTLA-4抗体，本文展示的这项Ⅱ期临床研究评估了balstilimab联合zalifrelimab用于含铂治疗后复发的复发和/或转移性宫颈癌患者二线治疗的安全性和疗效，这是迄今为止评估评估PD-1/CTLA-4双免疫检查点阻断治疗复发和/或转移性宫颈癌的最大样本量的临床研究。

患者和方法

这是一项开放标签、单臂、全球Ⅱ期临床研究，在美国、欧洲、南美和澳大利亚的45个研究中心进行。入组时间从2018年8月27日至2020年5月7日。

入组标准：病理确诊为宫颈鳞癌、腺鳞癌或腺癌，疾病复发和/或转移；至少有一个按RECIST 1.1标准可测量的病灶；一线含铂类治疗后复发；基线PD-L1表达状态不做限制；年龄≥18岁；ECOG PS为0或1；骨髓、肝肾功能良好。

治疗方案：balstilima 3 mg/kg q2w，zalifrelimab 1 mg/kg q6w，均为静脉给药，每6周为1个周期，也就是说每个周期包括3个剂次的balstilima和1个剂次的zalifrelimab。每个周期的第1、15和29天静脉注射balstilima；仅在第1天注射balstilima后静脉注射zalifrelimab。治疗至疾病进展、出现不可接受的毒性、或研究者和/或患者决定，最长24个月。

研究终点：主要终点是客观缓解率（ORR），由独立的终点审评委员会按RECIST 1.1标准评估；次要终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、疾病稳定（SD）持续时间、安全性和耐受性以及生存期；PD-L1表达与临床疗效的关系为探索性终点。

数据截止日期为2021年4月29日。

研究结果

共有155例患者入组并接受了balstilimab + zalifrelimab治疗。入组患者中位年龄50 岁，超过一半（57.4%）ECOG PS评分为0，86例（55.5%）PD-L1阳性，病理类型分别为鳞癌（70.3%）、腺癌（27.1%）和腺鳞状癌（2.6%）。中位随访时间21.0个月。

疗效

ORR 25.6%，DOR持久

125 例患者在基线时有可测量的病灶且既往接受过针对晚期疾病的一线含铂治疗，这些患者构成了疗效可评估人群。确认的ORR为25.6%，其中10例完全缓解（CR），22例部分缓解（PR）。与基线相比的靶病灶直径变化见图1。缓解持续时间长久，中位DOR未达到。中位至缓解时间2.7个月。DCR 52%。

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探索性亚组分析显示，PD-1阳性患者的ORR为32.8%，PD-1阴性者为9.1%。

不同组织类型间，ORR有差别，鳞癌患者为32.6%，而腺癌患者为8.8%。

中位PFS 2.7个月，中位OS 12.8个月

至数据截止时，中位无进展生存期（PFS）2.7个月，12个月PFS率21.3%（图2A）。中位总生存期（OS）12.8个月，6个月和12个月OS率为69.2%和53.3%（图2B）。

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图2. PFS（A）和OS（B）

安全性

不良事件多为1~2级。≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为20.0%，其中ALT上升（2.6%）和腹泻（1.9%）最常见。分别有19例（12.3%）和12例（7.7%）患者出现了导致剂量中断或停用的TRAE，AST（4例）或ALT（3例）升高是剂量中断的主要原因，而腹泻是停止治疗的主要原因（3例）。甲状腺功能减退（14.2%）和甲状腺功能亢进（7.1%）是最常见的免疫介导的不良事件。

结论

balstilimab联合zalifrelimab用于复发和/转移性宫颈癌二线治疗取得了25.6%的ORR，而且疗效持久，相比于目前二线治疗4%~14%的ORR，这一结果非常有前景。而且ORR在PD-L1阳性患者和鳞癌患者中更高，分别为32.8%和32.6%。而在PD-L1阴性患者中，也有9.1%的ORR。在入组标准相同的balstilima单药治疗的Ⅱ期研究中，ORR为15%，中位DOR为15.4个月，低于balstilimab联合zalifrelimab的疗效结果。这表明，与单用PD-1抑制剂相比，PD-1与CTLA-4抑制剂联合使用增强了抗肿瘤活性，而且这一联合治疗的耐受性良好，因此有必要在进一步的研究中进行评估。一项评估balstilimab单用或联合zalifrelimab治疗复发和/或转移性宫颈癌的安全性和有效性的随机Ⅱ期研究（RaPiDS/GOG-3028；NCT038194）正在进行中。

参考文献

O'Malley DM, Neffa M, Monk BJ, et al. Dual PD-1 and CTLA-4 Checkpoint Blockade Using Balstilimab and Zalifrelimab Combination as Second-Line Treatment for Advanced Cervical Cancer: An Open-Label Phase II Study. J Clin Oncol. 2021 Dec 21:JCO2102067. doi: 10.1200/JCO.21.02067. Epub ahead of print. PMID: 34932394.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

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