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EGFR-TKI治疗失败后，铂类联合培美曲塞治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌的真实世界生存分析

08月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的临床治疗中，EGFR-TKI是一线标准方案，但耐药问题始终是临床诊疗的难点，铂类化疗则是后续主要治疗手段之一。中国台湾大学医学院的研究团队针对EGFR-TKI治疗失败后接受铂类联合培美曲塞治疗的晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者展开真实世界研究，明确了影响患者总生存期和无进展生存期的预后因素，为临床制定后续治疗策略、判断患者预后提供了重要的真实世界证据，也为这类患者的个体化治疗带来了参考方向。

背景

癌症是全球主要死因，肺癌所致的癌症相关死亡人数居首，2020年达180万例。靶向治疗是携带驱动基因突变的晚期NSCLC的一线标准方案，其中EGFR突变是肺癌中最常见的基因组改变，在亚洲人群中尤为高发。随着IPASS研究的成功，EGFR-TKI成为晚期EGFR敏感突变NSCLC的一线抗癌治疗方案。目前已有多代EGFR-TKI可供选择，一代包括吉非替尼、厄洛替尼，二代有阿法替尼、达可替尼，三代为奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼等。患者接受一、二代EGFR-TKI一线治疗进展后，建议再次活检检测EGFR T790M继发性突变，携带该突变的患者使用三代EGFR-TKI的缓解率和无进展生存期（PFS）显著优于化疗，三代EGFR-TKI也因此成为这类患者的二线标准方案。

FLAURA研究后，因相较于吉非替尼/厄洛替尼有显著的总生存期（OS）获益，NCCN推荐奥希替尼作为晚期EGFR突变NSCLC患者的一线优选方案¹，但该研究的亚组分析显示，在亚洲人群和EGFR L858R突变亚组中，其OS风险比接近1.00。在中国台湾，仅有不到20%的晚期EGFR突变NSCLC患者能通过健保获得奥希替尼一线治疗的报销，一、二代EGFR-TKI仍发挥着重要治疗作用。对于无EGFR T790M继发性突变的患者，含铂双药化疗是后续标准抗癌方案之一，其中铂类联合培美曲塞因疗效与其他铂类化疗相当且安全性更佳，成为非鳞NSCLC患者的常用方案，多项研究显示，无论一线还是二线及后线治疗，铂类联合培美曲塞在EGFR突变患者中的PFS和客观缓解率均优于EGFR野生型患者，该方案也成为中国台湾大学医院在EGFR-TKI治疗失败后的最常用治疗策略。

研究方法

本研究为回顾性研究，纳入2012年1月至2017年12月在中国台湾大学医院确诊的、年龄≥18岁的晚期EGFR突变NSCLC患者，入组标准为初诊IV期或术后复发IV期、一线接受一/二代EGFR-TKI治疗且治疗失败后接受铂类联合培美曲塞化疗，排除一线使用奥希替尼、入组未获批临床试验、有其他恶性肿瘤病史的患者。最终经筛选后纳入363例患者，其一线EGFR-TKI均为吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼，部分患者在化疗前接受过奥希替尼等后线EGFR-TKI治疗。

研究通过回顾性病历收集患者基线临床特征，包括确诊年龄、性别、EGFR突变类型、一线EGFR-TKIPFS、吸烟状态、疾病状态、肿瘤组织学类型、铂类药物类型、T790M状态等。患者每3个月行CT评估病情，依据实体瘤疗效评价标准1.1版判断肿瘤缓解情况，定义PFS为抗癌治疗开始至疾病进展的时间，OS为抗癌治疗开始至任何原因死亡的时间，对失访患者通过中国台湾死亡登记处核实生存状态。

采用Kaplan-Meier法评估患者OS和PFS，对数秩检验比较不同特征患者的生存曲线，通过单因素和多因素分析筛选预后因素，将单因素分析中p≤0.15的变量纳入多因素Cox回归模型，计算风险比（HR）和95%置信区间（CI），以p<0.05为差异有统计学意义，数据截止日期为2021年12月31日。

研究结果

本次研究纳入的363例患者中位确诊年龄60岁，68.6%的患者年龄<65岁，66.9%为女性，77.4%为非吸烟者，92.5%的患者BMI≥18.5，89.5%为初诊IV期肺癌，53.9%的患者一线使用吉非替尼，61.4%采用顺铂为基础的化疗，96.7%的肿瘤组织学类型为腺癌，92.9%为常见EGFR突变（19外显子缺失49.1%、L858R突变43.8%）。7.9%的患者在化疗前接受过奥希替尼治疗，22.1%在化疗后接受奥希替尼治疗，20.9%的患者T790M状态为阳性（表1）。

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表1. 入组患者基线特征

患者从开始接受铂类联合培美曲塞化疗起的中位OS为22.0个月，中位PFS为6.2个月。多因素Cox模型分析显示，术后复发、一线EGFR-TKI PFS≥12个月、化疗后使用奥希替尼是OS更佳的三个独立预后因素，其HR分别为0.57、0.53、0.57，而BMI<18.5提示预后不良，HR为1.76（表2、图1）。单因素分析中，一线EGFR-TKI PFS≥12个月的患者铂类联合培美曲塞的PFS更长，但多因素分析未发现影响PFS的统计学显著独立预后因素，且化疗前使用奥希替尼对铂类联合培美曲塞治疗的PFS无明显影响，HR为1.11。

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表2. OS预后因素回归分析

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图1. 总生存期的Kaplan-Meier生存曲线：a) 所有入组患者；b) 一线TKI无进展生存期≥12个月与<12个月的患者；c) 术后复发与Ⅳ期NSCLC患者；d) 化疗后使用与未使用奥希替尼的患者。

此外，单因素分析显示，T790M阳性、无肺外转移的患者OS更长，合并骨转移、肝转移的患者OS更短，而年龄、性别、吸烟史、EGFR突变亚型、是否联合贝伐珠单抗、一线EGFR-TKI种类等因素对OS无统计学显著影响；患者的临床特征如年龄、性别、EGFR突变亚型、铂类药物类型等，均未对铂类联合培美曲塞的PFS产生显著影响。

结论

本项真实世界研究明确，对于一线接受一、二代EGFR-TKI治疗失败后接受铂类联合培美曲塞化疗的晚期EGFR突变NSCLC患者，术后复发、一线EGFR-TKI PFS≥12个月以及化疗后使用奥希替尼是OS更佳的独立有利预后因素，而BMI<18.5的低体重患者则预示着更差的OS预后。同时，化疗前使用奥希替尼并不会影响铂类联合培美曲塞的治疗疗效，无论患者是否携带T790M继发性突变，这一结果均成立，这也与奥希替尼和铂类联合培美曲塞的作用机制不同相关，前者靶向携带特定驱动突变的癌细胞，后者则作用于癌细胞周期，给药顺序不会影响各自的治疗效果。

在亚洲人群及EGFR L858R突变亚组中，奥希替尼一线治疗的OS获益有限，且其治疗成本较高，因此一、二代EGFR-TKI在晚期EGFR突变NSCLC的治疗中仍占据重要地位，而在EGFR-TKI治疗失败且无明确可靶向耐药靶点时，铂类联合培美曲塞仍是重要的治疗选择。本研究作为目前该领域样本量较大的真实世界研究，为临床预后判断和治疗方案选择提供了重要依据，但同时也存在一定的局限性，约50%的患者未通过组织或液体活检检测继发性EGFR T790M突变，且部分T790M阳性患者因经济原因未接受奥希替尼治疗，诸多混杂因素导致难以对奥希替尼治疗与T790M突变的多重共线性进行可靠的统计分析，可能低估了T790M突变对生存的预后作用；此外，研究纳入的均为奥希替尼获批一线治疗前的患者，研究结果无法推广至一线接受奥希替尼治疗的患者群体，且回顾性研究的设计也无法完全排除选择偏倚、信息偏倚等潜在偏倚的影响。

参考文献

Yao ZH, Liao WY, Yang CY, et al. Real-world analysis of survival outcomes in advanced EGFR-mutant NSCLC patients treated with platinum-pemetrexed after EGFR-TKI treatment failure. J Formos Med Assoc. 2025;124(8):759-766. doi:10.1016/j.jfma.2024.08.017。

1. Riely GJ, Wood DE, Aisner DL, et al. Non-Small Cell Lung Cancer, Version 4.2026, NCCN Clinical Practice Guidelines In Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN. 2026; 24(4).

审批编号：CN-185145 有效期：2026-10-09

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责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
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