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EGFR L858R突变对TKI治疗晚期非小细胞肺癌脑转移的影响

08月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

脑转移是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要并发症，严重影响患者生存质量与预后，表皮生长因子受体（EGFR）突变亚型对脑转移的影响尚未被充分探究。这篇发表于《Clinical Lung Cancer》的回顾性研究聚焦EGFR L858R突变，对比其与EGFR 19号外显子缺失突变在接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的晚期NSCLC患者中对颅内无进展生存期、颅内客观缓解率等关键指标的影响，提示了该突变亚型在脑转移发生、进展及治疗反应中的作用，为临床制定个性化的肺癌治疗方案及颅内控制提供了循证依据。

背景

NSCLC是全球癌症相关死亡的首要原因，EGFR突变是其最常见的基因组改变之一，其中19号外显子缺失（EGFR19）和外显子21 L858R点突变（EGFR L858R）占所有EGFR突变的85%-90%，且携带EGFR19突变的患者接受TKI治疗的无进展生存期（PFS）通常长于EGFR L858R突变患者。

EGFR突变型NSCLC患者脑转移发生率显著升高，疾病进程中发生脑转移的风险最高可达50%，而脑转移的出现与患者生存结局恶化密切相关，还会严重降低患者生活质量、大幅增加医疗成本。随着EGFR突变型NSCLC患者生存率的提高，预防、检测和治疗脑转移这一棘手并发症的有效策略制定愈发重要，有研究发现脑转移的发生或发展是影响EGFR突变型肺癌长期幸存者总生存期的最重要因素。肿瘤组织学、患者年龄及肝骨转移等会增加肺癌患者脑转移风险，而在本身脑转移风险较高的EGFR突变患者中，不同突变亚型对中枢神经系统受累风险和治疗反应的影响存在差异。有研究指出EGFR L858R突变与中枢神经系统进展高风险相关，但相关研究结论尚未得到一致验证，部分研究甚至认为突变亚型对脑转移发展无显著作用。同时，针对不同EGFR突变亚型患者接受不同代际EGFR-TKI治疗后颅内缓解率的研究十分匮乏，尽管关键试验表明这些突变可预测颅内客观缓解率（ORR），但结合当前一线EGFR治疗方案的拓展，以及发展中国家治疗方案的可及性差异，明确两种最常见EGFR突变对中枢神经系统病变的影响，对于为异质性的EGFR突变型NSCLC患者制定个性化治疗方案至关重要，这也是本研究开展的核心原因。

研究方法

本研究为单中心回顾性研究，选取2013年1月至2022年12月某国家癌症中心诊治的EGFR突变型晚期NSCLC患者，经PCR和下一代测序（NGS）检测确认仅携带EGFR19缺失或EGFR L858R点突变，且有基线脑部MRI检查结果、符合实体瘤疗效评价标准的患者纳入研究，排除罕见EGFR亚型、病历资料不全、突变亚型未确定的患者，最终纳入324例患者，所有患者均接受TKI作为一线治疗。研究主要终点为颅内PFS（icPFS），定义为从初始治疗开始到发生脑转移、原有脑部病灶进展或死亡的时间，并按是否存在基线脑转移分层分析；同时评估基线脑转移患者的颅内ORR（icORR）和疾病控制率（icDCR），探索性分析全样本的全身PFS、ORR和疾病控制率。

研究结果

基线特征

本次研究最终纳入324例患者开展分析，所有患者均以TKI作为一线治疗方案。研究人群中40.7%的患者存在基线脑转移，69.1%的患者为EGFR19缺失突变，30.9%的患者为EGFR L858R点突变，两种EGFR突变亚型患者的基线中枢神经系统转移发生率无显著统计学差异，其中EGFR19缺失突变患者为42.4%，EGFR L858R点突变患者为37.0%。在132例存在基线脑转移的患者中，76%的患者接受了全脑放疗，3.8%的患者接受立体定向体部放疗，其余患者未接受针对中枢神经系统疾病的初始局部治疗。

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表1. 入组患者基线特征

全体患者颅内PFS

324例纳入研究的患者中，中位全身PFS为14个月，中位颅内PFS为19.05个月，研究的中位随访时间达58.8个月。不同EGFR突变亚型患者的颅内PFS存在显著差异，其中EGFR L858R突变患者的中位颅内PFS为13.9个月，而EGFR19缺失突变患者的中位颅内PFS为23.4个月，EGFR L858R突变患者的颅内PFS显著更短，差异具有统计学意义（图1）。

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图1. 对比两种EGFR突变类型患者的icPFS。（A）全体患者icPFS，（B）无基线脑转移患者的icPFS，（C）有基线脑转移患者的icPFS

无基线脑转移患者的研究结果

在192例无基线脑转移的患者中，共发生141例中枢神经系统进展事件，其中EGFR19缺失突变患者的进展发生率为71.3%，EGFR L858R突变患者的进展发生率为77.8%。该亚组中，EGFR19缺失突变患者的中位icPFS为26.2个月，EGFR L858R突变患者仅为14.3个月，后者的icPFS显著更短；从12个月颅内无进展生存率来看，EGFR19缺失突变患者为81.4%，EGFR L858R突变患者为55.5%，同样存在明显差距。在该亚组发生颅内疾病进展的44例患者中，EGFR19缺失突变患者脑转移发生的中位时间为14.1个月，EGFR L858R突变患者为11.5个月，虽未达统计学显著水平（P=0.70），但在数值上后者脑转移出现的时间更早。

有基线脑转移患者的研究结果

在132例有基线脑转移的患者中，两种突变亚型患者的基线病灶特征无显著差异，EGFR19缺失突变患者基线病灶中位最大直径为20.2mm，EGFR L858R突变患者为24.5mm，且两组患者的基线中位转移病灶数量均为3个。该亚组中，EGFR19缺失突变患者的中位icPFS为18.5个月，EGFR L858R突变患者为13.9个月，后者icPFS更短；12个月颅内无进展生存率方面，EGFR19缺失突变患者为71.1%，EGFR L858R突变患者为56.7%，差异显著。在该亚组39例发生颅内疾病进展的患者中，EGFR19缺失突变患者颅内进展的中位时间为16.1个月，EGFR L858R突变患者为8.3个月，虽未达统计学显著水平（P=0.077），但在数值上后者颅内病灶进展速度更快。

颅内及全身缓解率与疾病控制率

全体患者的全身ORR为74.8%，全身疾病控制率为93.1%，不同EGFR突变亚型的全身疗效指标无明显差异。在有基线脑转移的患者中，112例患者有完整的基线和随访脑部MRI检查结果，可纳入中枢神经系统全分析集进行颅内疗效评估，其中EGFR L858R突变患者的颅内ORR仅为31.2%，显著低于EGFR19缺失突变患者的58.8%；EGFR L858R突变患者的颅内疾病控制率为68.8%，同样远低于EGFR19缺失突变患者的90.0%，两项指标的差异均有统计学意义（P值分别为0.010和0.008）。在有可测量颅内病灶的中枢神经系统疗效评估集中，EGFR19缺失突变患者的转移灶较基线的中位缩小比例为-47.9%，而EGFR L858R突变患者仅为-16.7%，后者的颅内病灶缩小程度数值上更小。

多因素分析结果

在校正TKI代际、基线中枢神经系统病灶数量、中枢神经系统疾病治疗方式等相关混杂因素后，多因素分析结果显示，EGFR L858R突变是无基线脑转移和有基线脑转移患者icPFS更差的独立危险因素，其中无基线脑转移患者的风险比为1.60，有基线脑转移患者的风险比为1.63（表2）。同时，EGFR L858R突变也是患者颅内ORR和疾病控制率更低的独立影响因素，EGFR19缺失突变患者的颅内ORR优势比为3.511，颅内疾病控制率优势比为4.443，而TKI代际、基线中枢神经系统病灶数量等因素未对颅内疗效指标显示出显著影响。

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表2. 依据是否存在基线脑转移分层，对icPFS预后因素进行Cox回归分析

研究讨论

本研究提示EGFR突变型NSCLC并非同质疾病，不同突变亚型的临床结局差异显著，也强调了为EGFR L858R突变患者制定个性化治疗策略的必要性，临床中应对这类患者采取更积极的初始治疗，优先选择血脑屏障穿透性强、颅内疗效佳的第三代EGFR-TKI，也可考虑三代EGFR-TKI联合铂类化疗的强化方案；在三代TKI可及性有限的地区，一代TKI联合化疗或预防性颅脑照射等方式，也可作为改善患者颅内疗效的选择。

结论

本研究通过对324例接受一线TKI治疗的EGFR突变型晚期NSCLC患者的回顾性分析，提示相较于EGFR19缺失突变，EGFR L858R突变倾向于与患者中枢神经系统进展风险增加、icPFS缩短、颅内ORR/疾病控制率更低及颅内病灶缩小程度更浅相关，且这种相关性独立于TKI代际、基线脑转移病灶数量等因素存在。

本研究存在一定局限性，作为针对单一族群的单中心回顾性研究，存在照射脑部病灶测量评估的潜在偏倚，且研究中患者以一、二代EGFR-TKI治疗为主，三代EGFR-TKI使用样本量较小，同时医疗资源紧张导致患者影像学检查间隔不规律，这些因素或对研究结果产生影响。尽管如此，本研究仍为第三代EGFR-TKI可及性受限地区的临床治疗方案分配提供了有价值的参考，后续仍需更大样本量、更多样化人群的研究来验证结果，进一步探索影响EGFR突变型NSCLC进展的相关因素。

参考文献

Rios-Garcia E, Guijosa A, Caballé-Perez E, et al. Elucidating the Role of EGFRL858R in Brain Metastasis Among Patients With Advanced NSCLC Undergoing TKI Therapy. Clin Lung Cancer. 2025;26(3):e199-e206.e2. doi:10.1016/j.cllc.2025.01.004。

审批编号：CN-185146 有效期：2026-08-30

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责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-wx