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【探秘Castleman病】不断完善的Castleman治疗疗效评估体系

2022年01月16日

整理：肿瘤资讯

来源：中国医学科学院北京协和医院张路副教授

Castleman病，又称巨大淋巴结增生症或血管滤泡性淋巴组织增生，是一种罕见的、具有特征性病理改变、临床高度异质性的淋巴增生性疾病。随着研究深入，Castleman病的疗效评估体系也在不断变迁，从单一的淋巴结疗效评估发展到生化指标、淋巴结疗效和症状指标的多维度综合评估。

本期【探秘Castleman病】特邀来自中国医学科学院北京协和医院血液内科的张路副教授为我们大家介绍不断完善的Castleman治疗疗效评估体系。

张路

北京协和医院血液科副主任医师硕士生导师

长年致力于Castleman病的临床、科研及患者教育工作
“国际Castleman病协作网”（CDCN）科学顾问委员会成员
“中国Castleman病协作组”秘书长
“卡斯特曼之家”（患者组织）顾问

Castleman病是一类罕见的淋巴增生性疾病，其特征是淋巴结肿大和受累淋巴结组织特有的组织病理学表现。1956年，美国病理医生Benjamin Castleman报道了全世界第一例该类疾病患者^[1]，该病也因此得名。后续研究发现Castleman病是一种具有高度异质性的疾病，临床表现多样。根据淋巴结分布与器官受累部位，Castleman病分为UCD（单中心Castleman病）和MCD（多中心Castleman病）。根据病因和临床特点，MCD进一步分为HHV-8相关MCD和iMCD（特发性MCD）等。

由于Castleman病的罕见性和疾病表现的复杂性，Castleman病的治疗方案更加复杂，不同亚型、不同临床表现的Castleman病患者往往需要不同的治疗。目前国际诊疗共识中UCD治疗首选手术切除，HHV-8相关MCD主要采用利妥昔单抗联合疗法，而iMCD的治疗则更具挑战，目前推荐使用IL-6靶向药物作为一线疗法^[2]。为了进一步改善患者预后，针对Castleman病尤其是iMCD患者的临床研究还在不断进行，众多新药不断涌现。在这样的背景下，临床上更加需要一个国际统一的疗效评估方法来指导临床试验的进行。本期【探秘Castleman病】介绍了Castleman病,尤其是MCD疗效评估体系的变迁以及综合评估的重要性。

早期评估标准：淋巴结缓解作为主要标准

Castleman病是一种淋巴增殖性疾病，过去无论是在治疗方式还是疗效评估方面，都借鉴了淋巴瘤领域已有的经验。例如，在美国国立综合癌症网络（NCCN）2015年发布的Castleman病治疗指南^[2]，就是放在“非霍奇金淋巴瘤治疗指南”的大框架之下的。过去很多学者都提倡采用类似淋巴瘤疗效评估的手段来评估Castleman病（尤其是MCD）的疗效，将淋巴结缓解情况作为最重要的疗效评估标准。过去被广泛用于淋巴瘤疗效评估的Cheson标准，也是MCD重要的疗效评估手段。

评估标准变迁：多维度综合评估缓解情况

随着学术界对Castleman病的理解逐渐深入，发现单纯采用淋巴结缩小情况来评估MCD治疗效果可能并不十分合适，可能还需要引入其它维度的指标来共同协助判断MCD的治疗效果：例如，在使用IL-6受体抗体（托珠单抗）治疗MCD的临床研究中^[3],引入了包括血红蛋白、白蛋白等在内的生化指标作为疗效评估的重要组成部分；再比如，在注射用司妥昔单抗（IL-6拮抗剂）治疗MCD患者的随机、多中心、安慰剂对照Ⅱ期临床研究^［4］中，采用了“肿瘤和症状持续缓解”作为评价指标，除了评估肿大淋巴结变化趋势外（采用淋巴瘤疗效评估中常用的Cheson标准），还引入了症状改善情况，将这两个维度的评价作为考察司妥昔单抗临床疗效的主要终点。

基于以上研究，学术界已经逐渐形成了需要从包括肿大淋巴结变化情况、生化指标改善趋势和症状改善情况这三个维度对MCD治疗疗效进行评估的初步理念，为后续CDCN（Castleman Disease Collaborative Network，国际Castleman病协作组）提出的综合疗效评估标准奠定了坚实的基础。

CDCN共识：奠定综合疗效标准

2018年，基于在MCD疗效评估领域的上述进展，CDCN共识^[5]提出了基于生化指标、淋巴结以及症状三个维度对iMCD治疗效果进行评估的综合疗效评估标准（图1）。在CDCN评估标准中，总体反应被分为4类，分别为完全缓解（CR），部分缓解（PR），疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。CDCN标准关注的生化指标主要包括C反应蛋白（CRP）、血红蛋白、白蛋白和肾小球滤过率（GFR）四项。淋巴结评估主要沿用了Cheson标准(依据CT或PET-CT)，将淋巴结治疗反应分为CR、PR、SD和PD。在症状改善方面则重点关注疲乏、厌食、发热和体重下降这四个核心症状。CDCN标准通过对治疗后三个维度的综合判断，明确患者治疗后缓解程度，其中，总体反应评估为CR+PR被认为是治疗有效（要求所有三个维度的评估都需要达到PR及以上）。

图1 基于生化、淋巴结以及症状的CDCN疗效评估原则

CDCN的疗效评估标准不仅有非常大的临床实用价值，也为未来iMCD领域的临床研究提供了有力的疗效评估工具。

中国共识的发布：借鉴CDCN的综合疗效评估标准

为了使中国未来在Castleman病领域的诊疗与国际接轨，并使未来国内的临床研究成果能够更好的被国外同行所接受，2021年由中国Castleman病协作组发布的《中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021年版）》^[6]，沿用了CDCN的综合疗效评估标准，从生化指标、淋巴结疗效和症状改善这三个维度，对iMCD的疗效进行综合评价。这样的疗效评估标准体现出iMCD治疗中的一个重要理念：iMCD的核心治疗目标是控制高炎症状态，而非仅仅针对淋巴结大小。这样的理念跟既往借鉴的针对淋巴瘤的疗效评估标准有了很大的区别，体现出了近年来在该领域的飞速进展。

参考文献

[1]Castleman B, Towne VW. Case records of the Massachusetts General Hospital: case no. 40231. N Engl J Med 1954;250:1001–5.

[3] Nishimoto N, et al. Humanized anti-interleukin-6 receptor antibody treatment of multicentric Castleman disease. Blood. 2005; 106(8):2627-32.

[4]van Rhee F,Wong R S,Munshi N,et al. Siltuximab for multicentric Castleman's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet Oncology, 2014, 15(9):966-974.

[5]van Rhee F, et al. International, evidence-based consensus treatment guidelines for idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2018 Nov 15;132(20):2115-2124.

[6] 中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中国Castleman病协作组.中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021年版）[J].中华血液学杂志,2021,7（42）：529-534.

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排版编辑：肿瘤资讯-Adam