上海交通大学口腔医学院口腔颌面外科学系系主任，上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科行政主任。现任中华口腔医学会口腔颌面-头颈肿瘤专委会主任委员、中国抗癌协会头颈肿瘤专委会候任主委、爱丁堡皇家外科学院头颈肿瘤与修复培训中心主任、国际口腔颌面外科医师协会培训中心主任。曾获全国科技先进工作者、上海市领军人才、上海市十佳医生、上海市“仁心医师”奖、上海市杰出专科医师奖、上海工匠、市科委优秀学科带头人等荣誉称号及人才项目。领衔的科研成果“颌骨缺损功能重建的技术创新与推广应用”荣获国家科技进步二等奖；“下颌骨缺损的形态与功能重建研究”获得上海市科技进步一等奖。长期致力于口腔颌面头颈肿瘤的临床和基础研究，培养博士后、博士、硕士共计50余名，发表论文500多篇，SCI收录82篇，主编专著5部，主持制定口腔颌面部恶性肿瘤和下颌骨功能性重建的行业指南；承担上海市科委重大课题、国家自然科学基金等国家及省部级课题27项；获国家发明专利15项、实用新型专利8项。
同济大学附属东方医院主任医师
肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任
中国临床肿瘤学会副秘书长
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专业委员会主委
中国临床肿瘤学会甲状腺癌专业委员会副主委
中国医师协会头颈肿瘤专业委员会副主委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会淋巴瘤联盟常委
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青委会副主委
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主委
作者解读
［摘要］ 头颈部鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma of the head and neck，SCCHN）是头颈部肿瘤最为常见的一种类型，其疾病负担较重。SCCHN患者中，90%以上高表达表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），因此通过单克隆抗体特异性地与EGFR结合，是抑制EGFR信号转导的一种重要方法。目前多种基于EGFR受体及其通路相关的靶向药物中，西妥昔单抗是唯一疗效确切的药物，已于2020年2月在中国获批用于一线治疗复发/转移性SCCHN（recurrent/metastatic SCCHN，R/M SCCHN），随着西妥昔单抗逐步应用于临床，中国晚期SCCHN患者整体的治疗模式将不断得到优化和提升。值得注意的是，虽然靶向和免疫药物在SCCHN的治疗中取得了很大的进展，但仍然存在很多挑战，其中西妥昔单抗治疗R/M SCCHN在EGFR检测、药物应用时机、联合方案和应用剂量以及不良反应管理等方面尚未达成共识。本共识就西妥昔单抗用于R/M SCCHN一线、二线以及联合免疫治疗时的疗效和安全性，结合文献及中国临床实践进行阐述，并对相关治疗方案予以推荐，希望对西妥昔单抗规范化治疗SCCHN患者及优化临床实践提供指导。经过多轮商议和探讨，共识小组的专家汇总出以下推荐意见。在分子检测方面，R/M SCCHN患者无需常规检测EGFR以指导临床实践，抗EGFR单克隆抗体通过抑制EGFR信号转导起到抗肿瘤作用。一线治疗中，对于铂类药物耐受患者，建议6个周期的西妥昔单抗联合顺铂75 mg/m2，5-FU 750 mg/m2治疗，疾病缓解或稳定后继续接受西妥昔单抗单药维持治疗至疾病进展；对于有5-FU治疗禁忌证、持续静脉输液不方便、二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）缺乏症及治疗依从性差的患者，建议4个周期的西妥昔单抗联合铂类药物（顺铂75 mg/m2，每3周1次）+多西他赛（75 mg/m2，每3周1次）治疗，疾病缓解或稳定后继续接受西妥昔单抗单药维持治疗至疾病进展；对于铂类药物不耐受的患者，建议西妥昔单抗联合紫杉醇每周方案治疗，直至疾病进展；对于身体状况良好的老年患者，建议西妥昔单抗+卡铂+5-FU治疗6个周期后，使用西妥昔单抗维持治疗。多个临床研究和真实世界数据均显示，西妥昔单抗联合化疗一线治疗显示出一致的高客观缓解率（objective response rate，ORR）和生存获益。二线治疗中，对于一线含铂类药物化疗方案治疗失败的患者，建议西妥昔单抗单药治疗或联合紫杉醇每周方案治疗；对于一线免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗失败的患者，建议西妥昔单抗联合化疗方案，其中联合药物应基于之前的药物暴露加以调整。安全性方面，西妥昔单抗治疗方案相关的常见不良事件包括皮肤反应、输液反应和电解质紊乱。多数皮肤反应是轻度的，可以通过预防措施加以控制，在西妥昔单抗停药或减少剂量后，这些不良反应通常会消失而无后遗症。输液反应可通过输注前预防、输注时及输注后密切监测和及时干预加以有效控制。与单纯化疗相比，西妥昔单抗治疗相关的不良反应通常耐受性良好并且可接受。此外，西妥昔单抗联合免疫治疗或新型靶向药物的应用正在探索中，未来将为R/M SCCHN患者带来更多选择。
［关键词］ 表皮生长因子受体；抗表皮生长因子受体抗体；复发/转移性头颈部鳞状细胞癌；共识；靶向治疗
［Abstract］ Squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) is the most common head and neck tumor, with higher disease burden. More than 90% SCCHN patients with overexpression of epidermal growth factor receptor (EGFR). Therefore, one important method to inhibit EGFR signaling is through the specific high affinity binding of monoclonal antibody to EGFR. Among a variety of current drugs targeting EGFR and its pathway, cetuximab is the only targeted drug with definite efficacy and has been approved in China since February 2020 for the first-line treatment of recurrent/metastatic SCCHN (R/M SCCHN). With the gradual clinical application of cetuximab, the overall treatment model for patients with advanced SCCHN in China will continue to be improved and optimized. It is worth noting that although targeted and immune drugs have made great progress in the treatment of SCCHN, there are still many challenges. Consensus has not yet been reached for cetuximab on EGFR detection, drug application timing, combination regimen and suitable dosage, and adverse reaction management in the treatment of R/M SCCHN. This expert consensus has combined the literature and clinical practice in China to explain the efficacy and safety of cetuximab in first-line, second-line and combined immunotherapy of R/M SCCHN, and provides relevant recommendations regarding treatment strategies. It is hoped that this consensus will provide guidance for the standardized treatment of SCCHN patients with cetuximab and the optimization of clinical practice. After several rounds of discussion, experts of the consensus group have provided the following recommendations. In terms of molecular testing, patients with R/M SCCHN do not need routine testing of EGFR to inform clinical practice. Anti-EGFR monoclonal antibodies exert anti-tumor effect by inhibiting EGFR signaling. In first-line treatment, 6 cycles of cetuximab in combination with cisplatin 75 mg/m2 and 5-FU 750 mg/m2 are recommended for platinum-tolerant patients, followed with cetuximab maintenance monotherapy after disease response or stable disease until progressive disease; 4 cycles of cetuximab in combination with platinum (cisplatin 75 mg/m2, q3w) +docetaxel (75 mg/m2, q3w) are recommended for patients with contraindications to 5-FU, inconvenience with continuous intravenous infusion, dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency and poor treatment compliance, followed with cetuximab maintenance monotherapy after disease response or stable disease until progressive disease; cetuximab in combination with paclitaxel weekly is recommended for platinum-intolerant patients until progressive disease; and cetuximab maintenance monotherapy is recommended for elderly patients in good condition after 6 cycles of cetuximab+carboplatin+5-FU. Multiple clinical studies and real-world data have shown consistent high objective response rate (ORR) and survival benefit with cetuximab in combination with chemotherapy in first-line treatment. In second-line treatment, for patients who have failed first-line platinum-based chemotherapy, weekly treatment with cetuximab monotherapy or in combination with paclitaxel is recommended; for patients who have failed first-line immune checkpoint inhibitor (ICI) treatment, cetuximab in combination with chemotherapy is recommended, and the combined drugs should be adjusted based on previous drug exposure. In terms of safety, the most common adverse events related to cetuximab treatment include skin reaction, infusion reaction and electrolyte disturbance. Most skin reactions are mild and manageable with precautions and generally will resolve without sequelae upon discontinuation or dose reduction of cetuximab. Infusion reactions can be effectively controlled by precautions before infusion, close monitoring during and after infusion and timely intervention. Adverse reactions associated with cetuximab treatment are generally well tolerated and acceptable compared with those associated with chemotherapy alone. In addition, the use of cetuximab in combination with immunotherapy or new targeted drugs is explored and will bring more possibilities for R/M SCCHN patients in the future.
［Key words］ Epidermal growth factor receptor; Anti-epidermal growth factor receptor antibody; Recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck; Consensus; Targeted therapy
《抗EGFR单抗治疗复发/转移性头颈部鳞状细胞癌临床共识》
编委会专家
编写专家
顾 问：
唐平章 中国医学科学院肿瘤医院
卢泰祥 中山大学肿瘤防治中心
组 长：
郭 晔 同济大学附属东方医院
张陈平 上海交通大学医学院附属第九人民医院
副组长：
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胡超苏 复旦大学附属肿瘤医院
周 梁 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院
编 委：
曹国春 江苏省肿瘤医院
方美玉 中国科学院大学附属肿瘤医院 （浙江省肿瘤医院）
冯 梅 四川省肿瘤医院
韩 非 中山大学肿瘤防治中心
韩亚骞 湖南省肿瘤医院
何 侠 江苏省肿瘤医院
李卫东 广州医科大学附属肿瘤医院
李振东 中国医科大学肿瘤医院/辽宁省肿瘤医院
石 梅 空军军医大学西京医院
孙 艳 北京大学肿瘤医院
王旭东 天津医科大学肿瘤医院
杨坤禹 华中科技大学同济医学院附属协和医院
朱国培 上海交通大学医学院附属第九人民医院
朱小东 广西医科大学附属肿瘤医院
颈部肿瘤通常发生于口腔、鼻咽、口咽、下咽和喉部［1］，其中90%以上的病理学类型为头颈部鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma of the head and neck，SCCHN）。除鼻咽癌以外，SCCHN疾病成因主要与烟草致癌物及乙醇相关，部分口腔癌与嚼食槟榔及烟叶有关，部分口咽癌与人乳头状瘤病毒（human papilloma virus， HPV）感染有关。
世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2020年的统计结果表明，全世界唇癌/口腔癌新发病例为377 713 例，死亡病例为177 757例，5年患者例数为959 248例；喉癌的新发病例为184 615例，死亡病例为99 840例；口咽癌新发病例为98 412例，死亡病例为48 143例；下咽部癌新发病例为84 254例，死亡病例为38 599例。中国唇癌/口腔癌的新发病例30 117例，死亡病例为14 785例；喉癌的新发病例为29 135例，死亡病例为15 814例；下咽癌新发病例为6 251例，死亡病例为3 380例；口咽癌新发病例为5 604例，死亡病例为2 905例。大部分患者就诊时已处于局部晚期，有50%~60%的局部晚期SCCHN患者在2年内会发生复发或远处转移，而复发/转移性SCCHN（recurrent/metastatic SCCHN，R/M SCCHN）患者的预后较差［2］。
头颈部鳞癌对患者外貌和基本生理功能、语言功能会产生较大破坏，严重影响患者的生活质量，因此尽早采取合理的干预措施，使肿瘤迅速退缩并降低肿瘤负荷对提高生活质量、延长患者的生存期具有重要意义。
近年来SCCHN的系统治疗已取得了快速的进展，靶向治疗和免疫治疗均已获批用于头颈部鳞癌的治疗，为头颈部鳞癌患者的药物治疗提供了新的选择。以程序性死亡［ 蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）在头颈部鳞癌治疗中的应用取得了突破性的进展。ICI单药或联合使用均能够延长SCCHN患者的生存时间［3-4］。抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）靶向药物西妥昔单抗于2006年被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗SCCHN，并于2020年2月正式获得中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准用于一线治疗R/M SCCHN，这将为中国晚期头颈肿瘤患者提供更有效的一线治疗方案，提升并优化晚期SCCHN整体的治疗模式。免疫治疗、西妥昔单抗治疗或两者联合使用均在临床上取得重大突破，可有效延长患者的生存时间，但目前仍有一些问题尚需解决。免疫治疗尚存在程序性死亡［蛋白］配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）检测率低、单药缓解率低、存在超进展可能以及出现免疫相关不良反应等问题。而在靶向治疗方面，针对北京、上海、广州和成都等多家医院的临床调研显示，临床应用抗EGFR单抗治疗R/M SCCHN在EGFR检测、抗EGFR单抗的应用时机、抗EGFR单抗的联合方案和应用剂量以及抗EGFR单抗的治疗周期等方面尚未达成共识。因此根据近年的国内外临床研究及实际诊疗经验，经专家组反复修改讨论，撰写了《抗EGFR单抗治疗复发/转移性头颈部鳞状细胞癌临床共识》，旨在为临床医师提供用药参考以指导并优化SCCHN的诊疗实践，从而使SCCHN患者 能够接受抗EGFR单抗的规范化治疗并最大化临床获益。本共识小组成立于2021年3月9日，共识的制订参考欧洲指南研究与评估工具（Appraisal of Guidelines, Research and Evaluation in Europe，AGREE）-中国版。专家意见由共识小组内成员针对性讨论得出，所有参与者均不存在利益冲突。
EGFR靶点及在R/M SCCHN中的表达
EGFR属于酪氨酸激酶Ⅰ型受体家族，其他家族成员包括人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、HER3和HER4［5］。EGFR具有细胞外结构域，为配体提供了多个结合位点。在配体固定后，发生EGFR同源二聚化或与另一种HER受体发生异源二聚化，导致细胞内酪氨酸激酶的激活，从而进一步激活与肿瘤增殖、凋亡、血管生成和细胞迁移/侵袭相关的分子通路［6］。EGFR表达异常与SCCHN患者的预后有关［7］，其中高达90%以上的SCCHN均高表达EGFR。研究［8-9］发现，SCCHN患者中EGFR高表达，其总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）较差。但目前并无证据支持EGFR检测结果用以指导SCCHN治疗策略，因此EGFR在非鼻咽癌的SCCHN中无需常规检测。
抑制EGFR信号转导的一种重要方法是通过单克隆抗体与EGFR特异性结合，阻断配体与受体结合而引起的活化过程［10］。而西妥昔单抗即是针对这一机制研发的抗EGFR单克隆抗体。
专家意见1：R/M SCCHN患者无需常规检测EGFR以指导临床实践，抗EGFR单克隆抗体通过抑制EGFR信号转导起到抗肿瘤作用。
国内获批抗EGFR单抗介绍
目前在多种基于EGFR受体及其通路相关的 靶向药物的临床试验中，西妥昔单抗是唯一疗效明确且在中国获批用于R/M SCCHN治疗的靶向药物。常见EGFR单抗见表1。
2.1 西妥昔单抗
西妥昔单抗是一种人鼠嵌合型IgG-1抗体，可竞争性抑制细胞外配体与EGFR的结合，阻断EGFR细胞内部分活化，同时引起EGFR内吞并导致其在细胞表面的表达量下调，从而阻止肿瘤细胞内由于EGFR激活引起的下游细胞增殖、黏附、血管生成等有关通路的活化，抑制肿瘤细胞生长（图1）［11］。
图 1 西妥昔单抗通过抑制EGFR信号转导发挥抗肿瘤作用
西妥昔单抗除了对EGFR的直接抑制作用外，还可以通过其抗体Fc段与其他抗原提呈细胞的Fcγ受体结合来激活抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）［12-13］。此外，西妥昔单抗还可以通过促进树突状细胞成熟和肿瘤抗原提呈过程，促进T细胞的免疫活化［14］，这也是其抗肿瘤作用的潜在机制之一。也有学者认为，西妥昔单抗作为EGFR抗体，可能通过抑制DNA双链断裂的修复而发挥作用，可阻止DNA损伤的修复并降低肿瘤细胞对放疗的耐受性［15］。
西妥昔单抗于2003年在瑞士获批上市。2006年，西妥昔单抗成为第一个被美国FDA批准联合放疗用于治疗局部晚期SCCHN的EGFR单抗，或作为单药治疗铂类药物耐药的R/M SCCHN［16］。在2005年12月，西妥昔单抗在中国获批用于RAS基因野生型的转移性结直肠癌患者的治疗。2020年2月NMPA批准西妥昔单抗与铂类药物和5-FU 化疗联合用于一线治疗R/M SCCHN。
2.2 尼妥珠单抗
尼妥珠单抗是人源化抗EGFR单抗［17］。其于2008年在中国获批上市用于与放疗联合治疗EGFR表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。由于尼妥珠单抗缺少临床试验数据的支持，目前NMPA尚未批准其在SCCHN中的使用。
抗EGFR单抗治疗R/M SCCHN的临床实践和推荐
3.1 一线治疗
针对R/M SCCHN患者，既往以铂类药物为基础的单纯化疗是中国一线治疗常规应用方案，但患者总体的中位生存期不佳，仅为5.0~6.6个月［18］。2020年2月25日，西妥昔单抗获得NMPA批准，用于与铂类药物和5-FU化疗联合用于一线治疗R/M SCCHN，其是全球首个也是目前唯一获批治疗SCCHN的靶向药物，同时也是NMPA 至今唯一批准用于一线治疗R/M SCCHN的靶向药物。
目前已有多项随机临床试验和真实世界研究证实，西妥昔单抗联合化疗用于一线治疗R/M SCCHN具有较好的疗效和安全性。
3.1.1 随机临床试验
⑴ EXTREME研究［19-20］：在未经治疗的R/M SCCHN患者中对比EXTREME方案与铂类药物为基础的化疗作为一线治疗的开放标签、多中心Ⅲ期随机对照临床试验。研究共纳入442例R/M SCCHN患者，患者随机1∶1分组，研究组接受6个周期的顺铂或卡铂联合5-FU以及西妥昔单抗，之后接受西妥昔单抗维持治疗直至疾病进展或毒性不可耐受；对照组接受6个周期的顺铂或卡铂联合5-FU。研究主要终点为OS， 次要研究终点包括PFS、客观缓解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）及安全性等。研究结果显示，相比单纯化疗，西妥昔单抗联合化疗将患者中位OS延长了2.7个月（10.1个月 vs 7.4个月，HR=0.80，95% CI：0.64~0.99，P=0.04）。
此外西妥昔单抗联合化疗也显著提高了患者的PFS（5.6个月 vs 3.3个月，P＜0.001）、ORR（36% vs 20%，P＜0.001）及DCR（81% vs 60%，P＜ 0.001，表2）。安全性方面，西妥昔单抗联合化疗对比单纯化疗皮肤反应及低镁血症发生率增加，但未导致治疗延迟和中断，不影响患者耐受性，两组其他不良反应差异无统计学意义（P＞0.05）。此外，EXTREME方案对比化疗还可通过迅速缓解症状改善患者生活质量。基于此结果，EXTREME方案在全球获批并被推荐为一线治疗R/M SCCHN的首选方案。
⑵ CHANGE-2研究［21］：该研究基于中国人群对大剂量顺铂和5-FU耐受性不佳的现状，是一项评估改良剂量的EXTREME方案对比顺铂 为基础化疗一线治疗中国R/M SCCHN患者的多中心、开放标签随机对照Ⅲ期临床研究。共纳入243例中国R/M SCCHN患者，按2∶1的比例随机入组，治疗方案相较EXTREME方案，顺铂从100 mg/m2下调至75 mg/m2，5-FU从第1~4天每天1 000 mg/m2下调至第1~5天每天750 mg/m2。研究主要终点为PFS，次要研究终点包括OS、ORR 及安全性等。结果显示，与化疗相比，使用改良EXTREME方案患者的中位PFS（5.5个月 vs 4.2个月，HR=0.57，95% CI：0.40~0.80，P=0.001）和中位OS（11.1个月 vs 8.9个月，HR=0.69，95%CI：0.50~0.93）均显著提高。此外西妥昔单抗联合化疗对比单纯化疗可将ORR提升近两倍（50.0% vs 26.6%，表2）。研究结果显示，相比西方患者人群，使用改良剂量EXTREME方案的中国患者人群的有效率更高。安全性方面，观察组的安全性与EXTREME研究相似，安全性良好，未观察到预期外不良反应，观察组患者发生 3级以上不良反应的比例≤5%。
2021年的中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南［22］推荐西妥昔单抗与铂类药物和5-FU化疗联合，用于一线治疗R/M SCCHN（Ⅰ级推荐）。
⑶ TPEXTREME研究［23］：传统联合铂类药物和5-FU的治疗方案中5-FU大剂量长时间的输注方式，使部分患者（老年或体弱或心脏功能不全）无法耐受此方案，因此TPEXTREME研究探索了西妥昔单抗联合铂类药物和紫杉醇类药物化疗方案的替代性。TPEXTREME研究是一项前瞻性全球多中心的Ⅲ期随机对照研究，共入组539例既往未接受过全身化疗的R/M SCCHN患者，按1∶1随机分别接受EXTREME方案和TPEx方案。TPEx方案相较EXTREME方案下调了化疗剂量及周期（顺铂75 mg/m2，q3w+多西他赛75 mg/m2，q3w，共4个周期），同时西妥昔单抗维持治疗由单周方案改为每2周1次西妥昔单抗500 mg/m2治疗。研究结果显示，TPEx和EXTREME组的中位OS接近（14.5个月 vs 13.4个月，HR=0.89，95%CI：0.74~1.08，P=0.23）。安全性方面，TPEx组263例患者中有214例（81%）和EXTREME组265例患者中的246例（93%）发生了3级或3级以上不良事件（P＜0.0001，表3）。
此外多项小型随机临床研究［24-29］也显示， 西妥昔单抗联合铂类药物及紫杉醇类药物有较高的ORR（40%~63%），中位PFS为5.2~6.8个月，中位OS为10.2~18.8个月，与TPEXTREME研究结果一致。有鉴于此，TPEx方案可成为一线治疗R/M SCCHN的有效选择，并被2021年CSCO指南作为专家Ⅰ级推荐的1A类证据方案。
3.1.2 真实世界研究
西妥昔单抗联合化疗用于治疗一线R/M SCCHN患者的方案近年来也在多项真实世界研究［30-31］中证实了其疗效及安全性（表4）。
一项印度的真实世界研究［30］共纳入229例R/M SCCHN患者，其中140例接受西妥昔单抗联合化疗，89例接受单纯化疗。回顾性分析显示，西妥昔单抗联合化疗相较单纯化疗显著增加了患者缓解率（response rate，RR）（77.1% vs 44.9%，P=0.001）、PFS（8.1个月 vs 6.1个月） 及OS（11.8个月 vs 8.0个月）。安全性方面，除皮肤不良反应外两组安全性相似。该研究在真实世界中进一步验证了EXTREME研究方案的有效性及安全性，为该方案用于一线R/M SCCHN患者提供了有力佐证。
另一项真实世界研究［31］对R/M SCCHN患者接受基于西妥昔单抗化疗的临床结局进行分析，共纳入106例R/M SCCHN患者，所有患者均接受每周西妥昔单抗治疗，化疗方案包括：顺铂和5-FU（cisplatin and fluorouracil，PF）［顺铂75 mg/m2或每3周卡铂（AUC=5），加5-FU1 000 mg（m2·d-1），连续4 d，每3周1个周期］；PF［顺铂60 mg/m 2或每3周1次卡铂（AUC=5），加5-FU 800 mg/（m2·d-1）治疗4 d，每3周1次］；基于紫杉醇的化疗方案（第1天多西他赛和顺铂75 mg/m2，每3周1次，共4个疗程的紫杉醇每周80 mg/m2）；甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）每周40 mg/m2。研究结果显示，患者DCR为48.1%，ORR为28.3%。中位PFS和OS分别为5.0和9.23个月。与接受少于11个周期的西妥昔单抗治疗相比，接受西妥昔单抗治疗超过11个周期的患者的中位PFS和中位OS更长（PFS：7.0个月 vs 3.0个月，P＜0.001；OS：12.43个月 vs 4.46个月，P=0.001）。既往未接受同期放化疗的患者与接受同期放化疗的患者相比，中位PFS更好（6.0个月 vs 4.0个月，P=0.046）［31］。
3.1.3 其他西妥昔单抗联合方案满足个体化治疗需求
⑴ 对顺铂不耐受的患者：一项Ⅱ期临床研究［32］纳入46例R/M SCCHN患者，每周接受紫杉醇（80 mg/m2）和西妥昔单抗治疗，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。研究的主要终点是患者接受治疗的RR。结果发现，ORR为54%（95% CI：39%~69%），其中10例（22%）为完全缓解，DCR为80%。中位PFS和OS分别为4.2个月（95% CI：2.9~5.5）和8.1个月（95% CI：6.6~9.6）。常见的3/4级不良事件是痤疮样 皮疹（24%）、乏力（17%）和中性粒细胞减少（13%）。未发现肿瘤EGFR表达或EGFR基因拷贝数与应答或存活之间存在相关性。该研究结果表明，西妥昔单抗和每周1次的紫杉醇的联合方 案可有效地治疗R/M SCCHN，且耐受性较好，是对铂类药物有禁忌的患者的治疗选择之一。
⑵ 老年患者：R/M SCCHN老年患者的最佳治疗方案尚未达成共识。ELAN-FIT研究［33］分析了西妥昔单抗联合化疗在老年R/M SCCHN患者中的疗效。研究采用CGA（老年评估系统）将老年患者分成功能状态较好（ELAN-FIT）以及功能状态较差（ELAN-UNFIT）两个研究组。ELAN-FIT组患者接受西妥昔单抗+卡铂+5-FU治疗，而ELAN-UNFIT组患者则分别接受西妥昔单抗或甲氨蝶呤单药治疗。结果发现，ELAN-FIT 组患者的ORR为40%，中位OS达到了14.7个月，中位PFS为7.2个月。该研究结果证实了西妥昔单抗联合卡铂和5-FU方案可有效地治疗ELAN-FIT老年R/M SCCHN患者。而ELAN-UNFIT组中接受西妥昔单抗和甲氨蝶呤治疗的患者OS及PFS差异无统计学意义，两组的PFS均小于3个月。
专家意见2：基于CHANGE-2研究结果，推荐中国患者接受6个周期的西妥昔单抗联合顺铂 75 mg/m2，5-FU 750 mg/m2治疗，疾病缓解或稳定的患者继续接受西妥昔单抗单药维持治疗至疾病进展。
专家意见3：基于TPEXTREME研究结果， 推荐有5-FU治疗禁忌证、持续静脉输液不方便的患者、二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）缺乏症及治疗依从性较差的R/M SCCHN患者可一线接受4个周期的西妥昔单抗联合铂类药物（顺铂75 mg/m2，q3w）+ 多西他赛（75 mg/m2，q3w），疾病缓解或稳定的患者继续接受西妥昔单抗单药维持治疗至疾病进展。西妥昔单抗500 mg/m2，q2w维持治疗对于中国R/M SCCHN患者更有优势。
专家意见4：对于不适合接受铂类药物的患者，推荐西妥昔单抗联合紫杉醇每周方案的治疗至疾病进展。
专家意见5：对于身体状况良好的老年R/M SCCHN患者，可一线接受西妥昔单抗+卡铂+5-FU治疗6个周期后，接受西妥昔单抗维持治疗。
3.2 二线治疗
多项Ⅱ期多中心临床研究（表5）［34-36］评估了西妥昔单抗联合铂类药物治疗铂类药物难治性R/M SCCHN的有效性和安全性。结果显示，西妥昔单抗无论联合铂类药物/5-FU或作为单药均显示出一定的疗效，DCR达到46%~53%，而中位OS为5.9~11.7个月。安全性方面，常见的不良事件是贫血、痤疮样皮疹、白细胞减少症、疲劳及不适、恶心和呕吐。单药阶段最常见的西妥昔单抗相关不良事件为皮肤反应，尤其是皮疹（49%的患者，主要为1或2级），但整体可控。对上述3项研究的合并性分析发现，与二线治疗其他治疗方案相比，西妥昔单抗在铂类药物治疗失败的R/M SCCHN患者中具有延长生存期的潜力，且未增加化疗相关的不良反应。铂类药物治疗失败后单独用西妥昔单抗的治疗结果似乎与铂类药物联合西妥昔单抗的疗效差异无统计学意义（P＞0.05）［37］。
一项回顾性研究［38］分析了每周紫杉醇联合西妥昔单抗二线治疗一线治疗失败的R/M SCCHN患者的疗效。所有患者接受每周1次1 h的80 mg/m2的紫杉醇加西妥昔单抗治疗。结果发现，ORR为55%，中位应答时间为5.0个月（95% CI：3.3~11.1）。中位PFS为4.0个月（95% CI：2.9~5.0），中位OS为10.0个月（95% CI：7.9~12.0）。常见的不良反应为痤疮样皮疹/毛囊炎和慢性贫血。该研究结果表明，对于铂类药物治疗失败的R/M SCCHN患者，每周紫杉醇加西妥昔单抗的治疗方案是有效的。另一项回顾性研究［39］分析了西妥昔单抗联合每周紫杉醇治疗铂类药物治疗失败或不适于铂类药物治疗的R/M SCCHN患者的疗效和安全性。所有患者接受每周80 mg/m2的紫杉醇联合西妥昔单抗治疗，直至疾病进展或出现不可接受的不良反应。结果发现，ORR为55%（95% CI：31%~76%），中位应答时间为10.23个月，中位PFS和OS分别为5.4和9.1个月。主要不良反应包括皮疹（70%的患者出现皮疹，其中3级皮疹占5%），皮疹严重程度与ORR相关。
一项回顾性临床研究［40］对SCCHN患者接受西妥昔单抗进行免疫治疗失败后的挽救性化疗（salvage chemotherapy administered after immunotherapy，SCAI）的疗效和安全性进行了评估。所有患者在免疫治疗失败后接受包括基于西妥昔单抗的联合化疗（顺铂每3周1次，5-FU第1~5天每天750 mg/m2，西妥昔单抗；紫杉醇+西妥昔单抗；顺铂+西妥昔单抗；卡铂+紫杉醇+西妥昔单抗）治疗。结果显示，ORR为56.5%（11例部分缓解，2例完全缓解），DCR为78.3%。在13例客观缓解者中，中位OS和PFS分别为12和6个月。在10例接受免疫治疗前最后一次化疗（last chemotherapy before immunotherapy，LCBI）的患者中，LCBI的ORR为40%，而SCAI的ORR达60%。在接受LCBI的患者中，中位PFS为8个月，接受SCAI治疗患者的中位PFS和OS分别为7和12 个月。所有患者均发生1或2级不良事件。3或4级不良事件的发生率为65%，除1例患者（4级中性粒细胞减少症）外，所有患者均为3级。未发现与治疗相关的死亡。该研究结果表明，免疫抑制剂治疗失败后，SCCHN患者可接受基于西妥昔单抗的挽救性化疗，且安全性可控。
专家意见6：对于一线基于含铂化疗方案治疗失败的R/M SCCHN患者，推荐接受西妥昔单抗单药治疗或联合紫杉醇周疗的方案。
专家意见7：对于一线接受ICI治疗失败的患者，推荐基于西妥昔单抗的联合化疗方案，联合药物应基于之前的药物暴露加以调整。
抗EGFR单抗的安全性及不良反应管理
对于R/M SCCHN患者，提高生活质量是主要治疗目标之一。实施最佳方案可以预防、检测和治疗相关不良反应，有助于减少其持续时间并提高患者生活质量。一线R/M SCCHN患者应用抗EGFR治疗的方案主要包含EXTREME以及TPEx方案。EXTREME研究［19］显示，化疗基础上联合西妥昔单抗对3/4级不良反应发生率影响有限，两组安全性基本相似（EXTREME vs 化疗)，主要不良反应包括贫血（19% vs 13%）、皮肤反应（9% vs 1%）、低镁血症（5% vs 1%）、厌食（5% vs 1%）及输液反应（3% vs 0%）。CHANGE-2研究结果也表明，西妥昔单抗联合化疗治疗R/M SCCHN的安全性良好。主要不良反应包括痤疮样皮疹、输液相关不良反应、口腔炎、中性粒细胞减少症、贫血、白细胞减少症、低钠血症、低镁血症等。大部分不良反应都是1/2级，发生3/4级不良反应的人群不超过5%，很少有患者因不良反应而导致药物减量或停药［21］。TPEx方案相较EXTREME具有更佳的整体安全性，大于4级的不良事件显著低于EXTREME方案（39% vs 52%）。TPEx方案主要不良事件包括贫血、低镁血症、低钙血症及低磷血症［23］。
对于不良反应的有效管理包括预防、早期识别和及时干预。预防包括对患者进行教育，确保可以在早期识别不良反应的体征，并在治疗前对患者器官功能及体能状态进行评估，同时注意预防皮肤和输液反应以及消化道等不良反应。主动监测则需要医师在输液期间及之后密切监测输液反应并联合多学科团队（multidisciplinary team，MDT）对严重毒性进行评估和管理。而当患者出现不良反应时则需采取相应的主动干预措施。
皮肤反应是西妥昔单抗治疗过程中最常见的不良反应。多数皮肤反应属于轻度并可通过预防措施加以控制。但若管理不当则会影响日常活动并引发后续感染。痤疮样皮疹是最常见的皮肤反应，其治疗方案可参考以下建议：1~2级皮疹无需更改药物剂量或停止用药。1级皮疹无需特殊治疗。2级皮疹可对患者外用1%克林霉素凝胶、3%红霉素凝胶/霜或0.75%~1.00%甲硝唑霜/凝胶，每天2次抗菌治疗，直到病情消退至1级。不建议给患者使用过氧化苯甲酰。对于病变位于头皮的患者可用2%红霉素洗剂。当皮疹病变以丘疹为主时，无需全身治疗。但病变若以脓疱为主时，患者可口服米诺环素100 mg/d，多西环素100 mg/d，连续服药≥4周，直至症状消退为止。或口服糖皮质激素（甲基泼尼松龙0.4 mg/kg，泼尼松0.5 mg/kg），不超过10 d。对于3级的皮疹患者中断治疗不超过21 d，直至病情缓解为2级或2级以下。治疗措施可参考上述方法。患者皮 疹好转后可恢复西妥昔单抗治疗。如果皮疹复发达到4次或4次以上，应停止治疗。对于4级的皮疹，应中断治疗。使用治疗2级皮疹的外用药物治疗，结合全身治疗（异维甲酸0.3~0.5 mg/kg、甲基泼尼松龙、地塞米松、扑尔敏、阿莫西林/ 克拉维酸、庆大霉素）［41］。
对于治疗过程中发生皮肤干燥的患者，无需停药或减少剂量，推荐给患者定期使用润肤药膏、杏仁油、聚乙二醇制剂。
低镁血症也是西妥昔单抗治疗过程中常见的不良反应。目前，关于接受EGFR抗体治疗的患者，镁的检测和补充尚无可靠和精确的推荐建议［42］。有研究［43］推荐除了基线血清镁离子评估外，肿瘤患者每4~8周需要检测血镁离子浓度。对于接受西妥昔单抗治疗的患者，因腹泻或吸收不良，口服镁补充剂的效果不佳。而出现严重低镁血症的患者建议给予硫酸镁治疗。
其他不良反应如果为轻至中度（1~2级），无特殊情况不需要停药或减少剂量，但对于严重不良反应，应考虑立即停药或减少用药剂量，并采取相应的治疗措施，待不良反应缓解至1~2级即可恢复治疗。
专家意见8：与单纯化疗相比，西妥昔单抗 治疗相关的不良反应通常耐受性良好并且可接受。与西妥昔单抗治疗方案相关的常见不良事件，包括皮肤反应、输液反应和电解质紊乱，可通过输注前预防、输注时及输注后密切监测和及时干预加以有效控制。
展望
5.1 抗EGFR单抗联合免疫治疗（PD-1抑制剂）
西妥昔单抗通过与EGFR结合阻断细胞信号转导通路并诱导肿瘤细胞死亡；还可以招募和活化免疫细胞从而攻击肿瘤细胞。而肿瘤的免疫抑制机制会使西妥昔单抗介导的免疫效应减弱［44］，因此ICI可通过解除对免疫效应细胞的抑制与西妥昔单抗产生协同抗肿瘤活性［44］，这也 让西妥昔单抗与免疫治疗联合成为可能。
多项Ⅱ期临床研究［45-48］评估了西妥昔单抗联合PD-1抑制剂对于铂类药物耐药或不耐受的R/M SCCHN患者的疗效。一项开放性、非随机、多臂的Ⅱ期临床研究评估了西妥昔单抗联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗铂类药物耐药或不耐受R/M SCCHN患者的疗效。结果显示，在既往未接受过系统治疗的患者中取得较好的生存获益，中位OS达到18.4个月，中位PFS达到8.2个月，并且此联合方案具有可接受的安全性，因不良事件导致的治疗中断率较低。目前，正在进行的多项临床研究将进一步评估西妥昔单抗联合PD-1抑制剂治疗R/M SCCHN的疗效和安全性。
5.2 抗EGFR单抗联合新靶向药物
早在2016年，一项Ⅰ期临床研究［49］就对哌柏西利（一种选择性CDK4/6抑制剂）联合西妥昔单抗在R/M SCCHN患者中的最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）以及安全性进行了研究。该研究发现，在R/M SCCHN患者中125 mg/d的哌柏西利+西妥昔单抗（哌柏西利125 mg/d，第1~21天服用，每28 d为1个周期）是安全的。2019年一项多中心Ⅱ期临床研究对铂类药物和西妥昔单抗耐受、HPV阴性的R/M SCCHN患者接受哌柏西利联合西妥昔单抗的疗效进行了分析。结果发现，哌柏西利联合西妥昔单抗用于铂类药物耐药或西妥昔单抗耐药的SCCHN患者显示出一定疗效。铂类药物耐药组 的ORR为39%，中位PFS为5.4个月，中位OS为9.5个月。西妥昔单抗耐药组ORR为19%，中位PFS为3.7个月，中位OS为6.3个月，较单独使用西妥昔单抗组均有所提升［50］。此外还有生物标志物相关的研究［51］提示哌柏西利+西妥昔单抗在cyclin D1表达＜80%、CDKN2A突变、或无PIK3CA异常、CDK4/CDK6扩增的患者亚组中获益更多。以上结果提示西妥昔单抗联合哌柏西利可能使R/M SCCHN，尤其是HPV阴性患者取得生存获益。
小结
西妥昔单抗与化疗联合（EXTREME或TPEx方案）是R/M SCCHN患者一线治疗的有效选择，具有较高的ORR，与单纯化疗相比可明显延长生存期并改善生活质量，并且其疗效不依赖于PD-L1的表达，是R/M SCCHN治疗的基石。此外有多项临床研究正在探索西妥昔单抗联合免疫治疗或新的靶向药物在R/M SCCHN中的应用，将为R/M SCCHN患者提供更多的治疗选择。目前，西妥昔单抗已在中国获批一线联合化疗治疗R/M SCCHN，其临床应用将越来越广泛。而且，分析循证医学数据同时结合专家指导意见，可以进一步优化西妥昔单抗的临床应用实践，进一步改善晚期SCCHN患者的生存质量，使患者能够从抗EGFR药物治疗中取得最大化临床获益。未来，西妥昔单抗联合免疫治疗及新型靶向药物的临床应用探索，将是临床科研的重要方向。
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