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肺向新生 | 陈雪琴教授：2025 WCLC EGFR突变晚期非小细胞肺癌一线治疗新进展

09月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世彻底改变了EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。尽管以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI已成为一线标准治疗，但其单药疗效已达瓶颈。为了进一步提升这类患者的临床获益，以第三代EGFR-TKI为基础的联合治疗策略应运而生。本期“肺向新生”肺癌专栏特邀杭州市第一人民医院陈雪琴教授结合2025年世界肺癌大会（WCLC）的最新研究数据，重点阐述EGFR经典及非经典突变晚期NSCLC一线治疗的联合用药新进展，以期为临床实践提供参考。

EGFR经典突变晚期NSCLC一线联合治疗新进展

1. EGFR/MET双特异性抗体联合第三代EGFR-TKI

MARIPOSA研究是一项全球性、随机对照的III期临床试验，旨在评估EGFR/MET双特异性抗体埃万妥单抗联合第三代EGFR-TKI兰泽替尼对比奥希替尼单药，用于一线治疗EGFR外显子19缺失（Ex19del）或L858R突变的晚期NSCLC患者的疗效与安全性^{[1, 2]}。

研究结果显示，经盲态独立中心审查（BICR）评估，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的中位无进展生存期（mPFS）显著优于奥希替尼单药组（23.7个月 vs 16.6个月），疾病进展或死亡风险降低了30%（HR=0.70, P<0.001）。在亚洲亚组中，该联合方案的获益更为显著，mPFS达到27.5个月，而奥希替尼单药组为18.3个月（HR=0.65, P<0.001）^{[3, 4]}。最终总生存期（OS）分析显示，在中位随访37.8个月时，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的中位OS尚未达到，而奥希替尼组为36.7个月，联合治疗显著降低了25%的死亡风险（HR=0.75, P<0.005），成为首个对比奥希替尼单药显著提高总生存的治疗方案^[5]。并且两组生存曲线随时间推移呈现持续扩大分离的趋势，“鱼尾形”曲线证实了埃万妥单抗的免疫细胞导向活性带来的的长拖尾效应。

对于脑转移患者，埃万妥单抗联合兰泽替尼同样显示出临床获益。联合治疗组的中位颅内PFS（icPFS）为25.4个月，优于奥希替尼组的22.2个月，并且3年icPFS率是奥希替尼组的2倍（36% vs 18%）。同时，中位颅内缓解持续时间（icDoR）也得到延长（35.7个月 vs 29.6个月）^[5]。在伴有脑转移、肝转移或TP53共突变等高风险因素的亚组中，埃万妥单抗联合兰泽替尼均展现出更优的PFS获益，较奥希替尼单药可将疾病进展或死亡风险降低31-42%^[6]。

除了疗效优异，埃万妥单抗联合兰泽替尼还能够改变疾病的生物学演化轨迹，显著降低治疗后MET扩增（3.4% vs 13.1%, P=0.002）和EGFR继发耐药突变（1.4% vs 7.6%, P=0.01）的发生率^[7]。安全性方面，联合方案的不良事件（AE）多为1-2级，主要发生在前4个月，常见AE包括输液相关反应（IRR）、皮疹、甲沟炎和静脉血栓栓塞（VTE）等^[5]。通过有效的预防性管理策略（如COCOON研究中探索的皮肤管理方案），可以显著降低中重度AE的发生率，提升患者生活质量和治疗耐受性^{[8, 9]}。此外，PALOMA-2研究正在探索更为便捷的皮下注射剂型，初步数据显示其疗效与静脉注射剂型一致，且相较于静脉注射剂型，皮下注射剂型具有更好的耐受性且能改善便利性^[10]。

2. 化疗联合第三代EGFR-TKI

FLAURA2研究评估了奥希替尼联合含铂化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效。结果显示，联合治疗组将mPFS延长至25.5个月，较奥希替尼单药延长8.8个月^[11]。最终OS分析显示，联合治疗组的中位OS为47.5个月，奥希替尼组为37.6个月（HR=0.77）^[12]。

ACROSS2研究在伴有抑癌基因（如TP53、RB1等）共突变的EGFR敏感突变患者中，对比了阿美替尼联合化疗与阿美替尼单药的疗效。结果显示，联合治疗显著延长了该高危人群的mPFS（15.0个月 vs 11.7个月, HR=0.61），为特定人群提供了新的治疗选择^[13]。

3. 双抗ADC联合第三代EGFR-TKI

BL-B01D1（Iza-Bren）是一种由EGFR x HER3双特异性抗体组成的抗体药物偶联物（ADC）。一项II期研究评估了其联合奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的潜力。初步数据显示，该联合方案展现了极具前景的抗肿瘤活性，在2.5 mg/kg剂量组的客观缓解率（ORR）达到了100%，12个月PFS率高达92.1%，最常见的不良事件为血液学毒性^[14]。

EGFR非经典突变晚期NSCLC一线治疗新进展

EGFR非经典突变，特别是外显子20插入突变（Ex20ins），其高度异质性给治疗带来了巨大挑战。PAPILLON研究证实了埃万妥单抗联合化疗一线治疗EGFR Ex20ins突变晚期NSCLC的突破性疗效。结果显示，联合治疗组的mPFS显著长于单纯化疗组（11.4个月 vs 6.7个月），疾病进展或死亡风险降低了60%（HR=0.40, P<0.001）。尽管对照组有66%的患者交叉接受了埃万妥单抗治疗，但中期OS分析仍显示出明确的获益趋势（HR=0.675）^{[15, 16]}。PALOMA-2研究队列2的数据进一步证实，皮下剂型的埃万妥单抗联合化疗具有与PAPILLON研究一致的疗效，且安全性更佳，给药相关反应（ARRs）发生率显著降低^[17]。

一项II期临床试验初步探索了EGFR-TKI舒沃替尼联合抗血管生成药物安罗替尼治疗EGFR Ex20ins及非典型突变NSCLC的疗效。初步结果令人鼓舞，ORR达到84.6%，DCR为100%，且安全性可耐受^[18]。

总结

第三代EGFR-TKI联合治疗已成为突破EGFR突变晚期NSCLC一线治疗瓶颈的关键方向。针对EGFR经典突变NSCLC的治疗，MARIPOSA研究确立了埃万妥单抗联合兰泽替尼的“去化疗”方案的主导地位，其带来的持久生存获益和对耐药模式的改变具有里程碑意义。在EGFR非经典突变NSCLC的治疗中，PAPILLON研究则为EGFR Ex20ins突变患者证实了埃万妥单抗联合化疗的关键疗效。此外，化疗、ADC及抗血管生成药物与TKI的联合也在EGFR突变NSCLC患者中展现了各自的潜力。未来，随着更多创新药物和治疗模式的涌现，EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗选择将更加丰富，生存预后有望得到进一步改善。

陈雪琴

胸部肿瘤科主任、博士、主任医师、硕士生导师

西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院
杭州市肿瘤医院
中国抗癌协会免疫治疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会委员
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会委员兼秘书
中国医药教育协会临床抗肿瘤用药评价分会常务委员
中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专业委员会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息专委会委员
浙江省医学会肿瘤学分会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
浙江省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤常务委员
浙江省抗癌协会抗癌药物专业委员会委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会委员
浙江省药学会药物毒理学专业委员会委员

参考文献

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[2] Cho BC, et al. 2023 ESMO. LBA14.
[3] Byoung C Cho, et al. N Engl J Med. 2024 Jun 26.
[4] Shun Lu, et al. 2023 ESMO Asia LBA10.
[5] James Chih-Hsin Yang, et al. ELCC 2025 4O.
[6] Enriqueta Felip et al. 2024 ASCO Oral 8504.
[7] Hidetoshi Hayashi, et al. 2025 WCLC PT1.03.06.
[8] Girard N, et al. ELCC 2025 10MO.
[9] Byoung Chul Cho, et al. 2025 WCLC P3.12.46.
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[15] Caicun Zhou, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 30;389(22):2039-2051.
[16] Ke-Jing Tang, et al. 2024 ASCO Abstract 8606.
[17] Sun Min Lim, et al. 2025 WCLC MA08.03.
[18] H. Shi et al. 2025 WCLC P3.12.43.

CRC Code:EM-190534
Approved Date:2025-09-24

责任编辑：肿瘤资讯-LML
排版编辑：肿瘤资讯-TJ

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