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【Ann Oncol】不同风险的局部晚期头颈部鳞癌如何选择诱导化疗方案？

2019年05月05日

编译：春晖

来源：肿瘤资讯

以西妥昔单抗为基础的诱导化疗包括PCC方案（紫杉醇周疗+卡铂+西妥昔单抗）和C-TPF方案（西妥昔单抗+多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶）。美国Haddad教授在《肿瘤学年鉴》（Annuals of Oncology）杂志上发文，用Ⅳ期和HPV分为LR组和I/HR组，采用上述诱导化疗（induction chemotherapy，IC）后联合局部疗法治疗局部晚期头颈部鳞癌（LAHNSCC），显示低风险疾病患者可以安全、有效地接受PCC治疗，而那些患有中、高风险疾病的患者应该采用基于C-TPF的治疗方法。

研究背景

尽管最近在治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）方面取得了进展，但死亡率仍然高达40%。大多数患者表现为局部晚期(LA)HNSCC(III~IVM0)，只有5%出现远处转移，影响HNSCC预后的因素有几个，特别是人类乳头瘤病毒(HPV)状况、吸烟史和淋巴结分期。最新研究进展显示IC可以显著减少远处转移，但其生存影响仍存在争议。我们先前研究显示以西妥昔单抗为基础的IC(紫杉醇+卡铂+西妥昔单抗，PCC和西妥昔单抗+多西紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶，C-TPF)后联合有风险局部治疗的可行性和安全性研究显示，全组的无进展生存率（PFS）为87%，HPV（+）亚组PFS为100%。我们设计了一项II期临床试验，将LAHNSCC患者以HPV状态和T期分层，随机给予PCC和C-TPF，然后联合局部治疗，与历史对照比较LAHNSCC患者的PFS治疗效果。

研究方法

≥18岁，组织学上包括口咽鳞癌、口腔鳞状细胞癌、鼻咽鳞癌、下咽鳞癌、喉鳞状细胞癌，用Ⅳ期(T0-4N2b-2c/3M0)和p16状态表达，将T分期和HPV分为两组：①低危险组(LR)：HPV（+），T0-3或HPV（-），T0-2；②中/高危组(I/HR)：HPV（+），T4或HPV（-），T3-4。136例LAHNSCC患者按风险组随机化分层，研究中心对吸烟状态(≤10年与>10年)采用Pocock-Simon动态分配，按1:1分两组，每组68例，分别给予PCC和C-TPF，然后LR患者将单独接受RT治疗，Ⅰ/HR患者在IC后接受化学放射治疗(CRT)作为确定治疗，由治疗医师决定。RT采用标准IMRT。中位随访3.2年。与RTOG-0129的历史对照数据进行2年PFS比较，并包括总生存率(OS)、客观反应率(ORR)、局部控制期(DLC)、肿瘤复发模式和毒性。

研究结果

经PCC治疗的PFS在LR组为92.6%，在I/HR组为60%。在C-TPF治疗的PFS在LR组中为84%，在I/HR组中为83.3%。在PCC两年PFS为89%，LR组为96%，I/HR组为67%；在C-TPF两年PFS为88%，LR组为88%，I/HR组为89%。(图1，表2)。

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图1 整体患者PFS和OS结果

表1 根据风险因素分组的2年PFS率和3、5年OS率

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与两年PFS率的历史控制，LR组75%和I/HR组60%相比，两组中PCC和C-TPF的两年PFS均显著升高(表2)。排除鼻咽癌-考虑到它不包括在历史对照范围内-产生两年PFS，在PCC (92%)和两组I/HR(PCC73%，C-TPF88%)方面略有不同。

三年和五年OS率见表2。PCC IC后ORR为79.1%，C-TPF IC后ORR为91.8%。 PCC CRT后ORR为97%，C-TPF 为98%。在LR组，IC后PCC 和C-TPF ORR分别为80.8%和97.7%，两组CRT后ORR均为100%。在I/HR组中，PCC ORR为73.3%，C-TPF 为76.5%；CRT后PCC ORR为86.7%，C-TPF 为93.8%。在多元逻辑回归模型中对风险组进行调整后，LR组和C-TPF治疗与IC后反应升高显著相关。

由于IC后局部治疗的最终选择权在治疗医师，因此观察到的局部治疗与预期的局部治疗方案设计不同。DLC中位数为18.2个月。C-TPF 9例、PCC 8例复发，7例局部复发，8例远处转移，2例局部和远处复发。两组治疗都具有可控毒性。

讨论

本研究是与历史对照，第一次检查和比较西妥昔单抗为基础的IC与两种不同方案(PCC和C-TPF)联合局部治疗对LAHNSCC的疗效。本试验建立在先前对基于HPV状态和疾病分期风险的方法可以识别两大风险类别的风险治疗报告基础上，并根据分期定义、HPV状态和均衡分配吸烟状态的风险对治疗进行调整，采用不同的IC后联合策略治疗，LR患者单独使用IC后RT治疗，I/HR患者采用CRT治疗。与历史对照相比，我们的试验接受PCC治疗的LR患者两年PFS96%，而接受C-TPF治疗的I/HR患者两年PFS为89%，两年PFS提高了20%。不论风险类别，C-TPF同样提升两年PFS，提示I/HR患者应考虑在IC期间使用四种药物强化治疗。相反，PCC治疗两年PFS在I/HR中不如LR或那些C-TPF治疗的患者好。在对2年PFS的亚组分析显示，除外鼻咽部位则无显著性差异。令人鼓舞的是两组报告了三年和五年生存率 (PCC 97%和C-TPF 88%)。IC后局部治疗的选择取决于医生的偏好，这一事实可能导致在PCC LR组采用联合CRT治疗的患者不成比例，C-TPF治疗后接受卡铂治疗的患者比例较高(56%)，反映了TPF后常规使用卡铂的情况，以及显示出TPF后RT联合顺铂的毒性增加。本试验的其他限制包括：患者过度选择，患者接受治疗的三级癌症中心高度专业化，以及新的RT IMRT技术和仪器，可能代表一种偏差。

与其他已报道的研究类似，IC中加入西妥昔单抗，ORR提高以及五年远处转移全组和HPV阴性组很低，减少了远处转移，有很好的耐受性，血液和皮肤毒性可控，而没有任何治疗相关的死亡，患者的选择对IC选择而言很重要。HPV（+）肿瘤可分为两种不同的基因表达亚型，分子差异表明临床异质性可能转化为不同的治疗方法。近来研究显示，在一线转移性HNSCC中，单独加入抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体或联合铂/氟尿嘧啶(Pt/5-Fu)化疗可提高OS，而不是标准一线化疗。这一证据支持检查点抑制剂单独或联合化疗作为新的一线标准治疗的潜在作用。

总之，本研究表明，低风险疾病患者可以安全、有效地接受PCC治疗，而那些患有中、高风险疾病的患者应该采用基于C-TPF的治疗方法。

参考文献

Haddad R I,Massarelli E,Lee J J et al. Weekly paclitaxel, carboplatin, cetuximab, and cetuximab, docetaxel, cisplatin, and fluorouracil, followed by local therapy in previously untreated, locally advanced head and neck squamous cell carcinoma.[J] .Ann. Oncol., 2019, 30: 471-477.

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin