在非小细胞肺癌（NSCLC）中，鳞状NSCLC患者约占30%，由于缺乏驱动基因突变，靶向治疗进展相对缓慢，传统化疗效果相对欠佳，中位生存期仅为10个月左右。随着CameL-sq临床研究的公布，卡瑞利珠单抗联合紫杉醇+卡铂化疗已经获批局部晚期或转移性鳞状NSCLC一线治疗，相关结果发表在Journal of Thoracic Oncology杂志。
背 景
鳞状NSCLC占整体NSCLC 30%左右，相比于非鳞NSCLC，鳞状NSCLC由于缺乏确定的驱动基因突变，靶向治疗进展相对缓慢，在免疫治疗探索成功前，晚期肺鳞癌全身治疗以含铂双药化疗为主，方案选择和疗效十分有限，中位总生存期（OS）仅为10个月左右，临床亟需更优的治疗方案。卡瑞利珠单抗作为一种抗PD-1抗体，已经在包括肺癌在内的多个瘤种中显示出抗肿瘤活性和耐受性。本项随机、双盲、Ⅲ期临床研究旨在评估卡瑞利珠单抗或安慰剂联合化疗作为晚期鳞状NSCLC患者一线治疗的有效性和安全性，并且就循环肿瘤DNA（ctDNA）对于患者预后的预测价值进行评估。
方 法
CameL-sq是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验，入组标准如下：初治患者；年龄18~75岁；ⅢB~Ⅳ期鳞状NSCLC；根据RECIST 1.1标准至少存在一个可测量病灶；ECOG PS评分0~1；生物标志物检测样本充足。389例符合入组标准的非鳞NSCLC患者以1：1随机接受4~6个周期卡铂（AUC=5）+紫杉醇（175 mg/m²）化疗联合卡瑞利珠单抗（200 mg）或安慰剂治疗（q3w），随后接受卡瑞利珠单抗或安慰剂维持治疗。在基线和两个周期治疗后采集外周血ctDNA样本。主要研究终点为独立评审委员会（BICR）评估无进展生存期（PFS），次要研究终点为总生存期（OS）、研究者评估PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DOR）。
结 果
患者一般特征
2018年11月26日至2019年12月31日期间，本研究共筛查606例患者，其中390例符合入组标准，被纳入随机分组：卡瑞利珠单抗联合化疗组193例，安慰剂联合化疗组197例（1例患者没有接受既定治疗方案），上述389例患者被纳入疗效和安全性分析。两治疗组之间的基线特征相对平衡（表1）。大多数患者为男性（卡瑞利珠单抗联合化疗组93%，安慰剂组92%），并且吸烟指数≥400（84% vs 80%）、ECOG PS评分为1（80% vs 78%）、分期为Ⅳ期（72% vs 72%）。就PD-L1表达水平而言，卡瑞利珠单抗联合化疗组和安慰剂组分别有49%和47%患者PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥1%。
表1 入组患者基线特征
截止2020年11月6日，卡瑞利珠单抗联合化疗组和安慰剂组患者的中位随访时间分别为13.5个月和11.6个月。卡瑞利珠单抗联合化疗组和安慰剂组分别有67例（35%）和10例（5%）患者继续接受既定方案治疗，导致治疗中断的主要原因是疾病进展（n=77，40% vs n=161，82%）。在随机分配接受安慰剂联合化疗的患者中，103例（53%）在疾病进展后接受了抗PD-1/PD-L1治疗，其中92例（47%）接受卡瑞利珠单抗治疗。
有效性
数据截止时，卡瑞利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别有123例（64%）和167例（85%）患者出现疾病进展或死亡。基于BICR评估，与安慰剂联合化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗显著改善患者PFS（风险比HR，0.37，95%CI 0.29~0.47；P<0.0001；图1A），患者疾病进展或死亡风险下降63%。卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位PFS为8.5个月（95%CI 6.9~10.4），而安慰剂联合化疗组为4.9个月（95%CI 4.2~5.5）；两组患者在12个月时的PFS率分别为37.9%（95%CI 30.7~45.0）和9.2%（95%CI 5.4~14.1）。
图1 PFS结果
数据截止时，卡瑞利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别有65例（34%）和100例（51%）患者死亡。相比于安慰剂联合化疗，卡瑞利珠单抗联合化疗可以显著改患者OS（HR=0.55，95%CI 0.40~0.75；P<0.0001；图2A），患者死亡风险下降45%。中位OS分别为未达到（95%CI 18.4个月~未达到）和14.5个月（95%CI 13.2~16.6）；12个月时的OS率分别为75.1%（95%CI 68.2~80.7）和61.5%（95%CI 54.1~68.0）。
图2 OS分析
亚组分析显示，BICR评估的PFS（图1B）和OS（图2B）与总体人群基本一致。在PD-L1 TPS<1%的患者中，相比于安慰剂联合化疗组，卡瑞利珠单抗联合化疗组PFS和OS的HR分别为0.49（95%CI 0.35~0.68）和0.62（95%CI 0.41~0.94）。在PD-L1 TPS≥1%的患者中，HR分别为0.34（95%CI 0.24~0.49）和0.52（95%CI 0.31~0.86）。
就ORR而言，BICR评估的卡瑞利珠单抗联合化疗组的ORR为64.8%（n=125），而安慰剂联合化疗组仅为36.7%（n=72），绝对差异为28.0%（95%CI 18.5~37.6，P<0.0001）。卡瑞利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别有15例（7.8%）和3例（1.5%）患者疗效评估为完全缓解（CR）。在应答患者中，卡瑞利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的中位缓解持续时间分别为13.1个月（95%CI 9.3~15.7）和4.4个月（95%CI 4.2~4.9）；12个月时持续缓解患者的比例分别为51.5%（95%CI 41.7~60.4）和18.2%（95% CI 9.5~29.1）。研究者评估的肿瘤反应和缓解持续时间与BICR评估结果一致。
安全性
卡瑞利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的中位治疗周期数分别为12（范围1~32）和7（1~26），分别有193例（100%）和195例（99%）患者报告治疗相关不良事件（TRAE）。3级及以上TRAE发生率分别为74%（n=142）和72%（n=141），未观察到意料之外的不良反应。最常见的3级及以上TRAE是中性粒细胞计数减少（卡瑞利珠单抗联合化疗组，n=107，55% vs 安慰剂联合化疗组n=116，59%）、白细胞计数减少（n=58，30% vs n=51，26%）和贫血（n=20，10% vs n=14，7%）。卡瑞利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别有24例（12%）和8例（4%）患者因TRAE发生导致治疗中断。两组患者中治疗相关严重不良事件的发生率分别为33%（n=64）和21%（n=41），致命不良事件的发生率分别为10%（n=20）和14%（n=27）。其中，卡瑞利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别有6例（3%）和3例（2%）被认为可能与治疗有关。
在卡瑞利珠单抗联合化疗组中，分别有148例（77%）和32例（17%）患者报告了任意级别和3级及以上免疫相关不良事件。最常见的免疫相关不良事件是反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP；n=133，69%），其次是甲状腺功能减退（n=22，11%）和皮疹（n=12，6%）。本研究中分别有112例（58%）、17例（9%）和4例（2%）患者报告了1、2和3级RCCEP。在皮肤以外部位发生的RCCEP主要为眼睑（n=8，4%）、口腔黏膜（n=7，4%）和鼻黏膜（n=2，1%）。
生物标志物分析
为了研究ctDNA、变异等位基因频率（VAF）及其动态变化对卡瑞利珠单抗联合化疗临床疗效的预测价值，本研究前瞻性地在基线（C0）和第2周期化疗（C2）时收集外周血血浆。卡瑞利珠单抗联合化疗组193例患者中有134例（69.4%）具备高质量ctDNA样本。C0时的ctDNA浓度和平均VAF值分别为0.00~356.67ng/ml和0.00%~48.16%。疗效评估为部分缓解患者在C2时的平均VAF与疾病稳定或疾病进展患者存在显著差异（分别为P=0.0034，P=0.0043）。与 C0时ctDNA 浓度、平均VAF或C2时ctDNA 浓度相比，C2时平均VAF与RECIST疗效评估的相关性更强。
接下来，本研究就ctDNA的早期动态变化是否可以预测卡瑞利珠单抗联合化疗的临床获益进行探索。结果显示，相比于ctDNA未清除患者（定义为C2时ctDNA阳性的患者），ctDNA清除（定义为C0时ctDNA阳性转化为C2时ctDNA阴性）和ctDNA阴性患者（定义为C0和C2时ctDNA均未检测到）的PFS（12.9 vs 11.0 vs 5.3个月；P<0.001；图3A）和OS（未达到vs未达到vs 12.4个月，P<0.001；图3B）显著延长。
图3 生物标志物分析
为了描述ctDNA清除和ctDNA未清除患者之间独特的临床病理和基因组特征，本研究对基线时肿瘤组织进行了全外显子基因测序。结果显示，ctDNA清除组与ctDNA未清除组患者具有相似的临床病理特征（如年龄、性别、吸烟史、PD-L1表达）和TMB水平（图4A）。在特异性基因改变方面，相比于ctDNA清除组，ctDNA未清除组肿瘤中KMT2D（P=0.0021；图4B）和SMO（P=0.03333；图4C）突变比例明显更高。值得注意的是，ctDNA未清除组MAPK通路明显富集（P=0.0047，P=0.1158；图4D）。
图4 基因分析
结 论
卡瑞利珠单抗联合化疗可作为晚期鳞状NSCLC的一线治疗选择，而治疗中ctDNA情况能够预测卡瑞利珠单抗联合化疗的临床疗效。
Ren S, Chen J, Xu X, et al. Camrelizumab plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer （CameL-sq）: a phase 3 trial, Journal of Thoracic Oncology （2022）, doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.11.018.
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