人表皮生长因子受体2(HER-2)阳性早期乳腺癌(EBC)的标准辅助治疗方案是化疗联合抗HER-2靶向治疗，但在治疗疗效和耐受性方面有其局限性。曲妥珠单抗emtansine(T-DM1)是一种抗体-药物偶联物，由曲妥珠单抗和与之连接的细胞毒性药物DM1组成，T-DM1的出现为该类乳腺癌患者治疗带来重大变革。近日一项发表在国际权威杂志Journal of Clinical Oncology的文章表明，在接受手术或新辅助化疗后的高危HER-2阳性乳腺癌患者中使用T-DM1联合帕妥珠单抗治疗替代紫杉烷+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合治疗，显示出与既往经验一致的安全性，但未产生具有临床意义的疗效改善。该研究引发了有关HER-2阳性早期乳腺癌患者治疗方案的进一步深思和探究。
研究背景
人表皮生长因子受体2(HER-2)阳性早期乳腺癌(EBC)的标准辅助治疗方案是化疗联合1年抗HER-2靶向治疗。高危人群（淋巴结阳性、肿瘤＞2cm）中接受曲妥珠单抗治疗的5年无病生存率为85%。既往APHINITY研究表明，与曲妥珠单抗单药治疗相比，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双重HER2靶向治疗联合辅助化疗可改善意向治疗(ITT)总人群的无侵袭性疾病生存期(IDFS)。这一结论在淋巴结阳性人群中得到确切体现：双重靶向治疗的6年IDFS为88%，相较之下，曲妥珠单抗的6年IDFS为83%。
除治疗方案的选择外，全身化疗相关毒性是目前EBC治疗面临的另一大挑战。紫杉烷类药物可导致某些临床表现明显的毒性反应，如中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、脱发、神经病变、肌痛和关节痛等。
曲妥珠单抗 emtansine(T-DM1)是一种抗体-药物偶联物，由曲妥珠单抗和与之连接的细胞毒性药物DM1组成。T-DM1既保留了曲妥珠单抗的HER2靶向定位功能，有可提供靶向递送emtansine(MCC-DM1)作用。在发生癌症转移的情况下，单药T-DM1对曲妥珠单抗联合紫杉烷方案耐药患者有效，且为标准治疗方案。
本研究旨在通过探究经蒽环类药物治疗后使用T-DM1替代紫杉烷+曲妥珠单抗来改善高复发风险、HER-2阳性EBC患者的疗效并降低辅助化疗的毒性。临床前数据显示帕妥珠单抗联合T-DM1治疗具有协同抗肿瘤活性。临床数据显示了联合用药的安全性和活性，即在癌症转移和新辅助治疗背景下，在曲妥珠单抗基础上加用帕妥珠单抗可改善结局，因此该研究设计为每组均接受帕妥珠单抗。KAITLIN开展以来，既往MARIANNE试验显示出良好的临床价值，该试验在既往未经治疗的转移性乳腺癌中检测T-DM1联合帕妥珠单抗疗效。与曲妥珠单抗+紫杉烷联合帕妥珠单抗相比，T-DM1联合帕妥珠单抗表现出相似疗效，但其可耐受性未显示优越之处。
研究方法
入组患者特征
本试验是一项在36个国家的288所研究中心进行的随机、多国、开放标签研究。
入组患者特征包括新诊断、HER-2阳性、非转移性、经组织学确诊、可手术的原发性浸润性乳腺癌患者。纳入条件为淋巴结阳性疾病（pN≥1），局部评估病理性肿瘤大小>2.0cm的淋巴结阴性疾病（pN0），雌激素受体（ER）和孕激素受体（PgR）阴性。
试验设计
将择期乳腺癌手术后9周内患者按1:1比例随机分为试验组和标准辅助治疗组；实验组接受以蒽环类药物为基础的化疗联合T-DM1+帕妥珠单抗 (AC-KP)，标准辅助治疗组接受以蒽环类联合紫杉烷类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(AC-THP)。
按地区（美国/加拿大、西欧/澳大利亚/新西兰、亚洲/世界其他地区）、淋巴结状态（0、1-3或≥4阳性淋巴结）、激素受体状态（ER/PgR阳性、ER和PgR均阴性）和蒽环类药物类型（多柔比星/表柔比星）分层分析（图1.试验设计，图2.研究对象纳入流程）。
图1.试验设计
图2.研究对象纳入流程
给药剂量及方式
T-DM1按照3.6 mg/kg给药，3周/次。曲妥珠单抗先给予8 mg/kg负荷剂量，再按照6mg/kg给药，3周/次。曲妥珠单抗与紫杉烷类同时开始给药。帕妥珠单抗在给予840mg负荷剂量后按照420 mg/kg给药，3周/次，T-DM1与曲妥珠单抗+紫杉烷同时给药。从蒽环类药物末次给药至开始HER2靶向治疗需要间隔3周。在曲妥珠单抗联合紫杉烷治疗后，继续使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗需≥1年。在实验组中，T-DM1联合帕妥珠单抗持续使用≥1年。为了应对毒性反应，允许蒽环类药物、紫杉烷、T-DM1延迟给药或降低剂量；曲妥珠单抗和帕妥珠单抗仅允许延迟给药。对于因毒性而停用T-DM1的患者，建议改用曲妥珠单抗以完成≥1年的抗HER2靶向治疗。在紫杉烷化疗结束时或HER2靶向治疗期间T-DM1治疗4个周期，根据临床指征给予辅助放疗或激素治疗。
研究终点
共同主要疗效终点为淋巴结阳性亚群的IDFS和总人群的IDFS。次要疗效终点为第二原发性非乳腺癌、无病生存期、无远处复发间期和总生存期。
主要心脏事件终点包括重度心力衰竭和显著左心射血分数（LVEF）下降或心源性死亡。次要心脏事件终点为症状性左心室收缩功能不全伴显著LVEF下降和无症状性左室收缩功能不全（LVSD）。
患者报告结局(PRO)包括欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)生活质量问卷-核心30(QLQ-C30)和改良的EORTC乳腺癌模块(QLQ-BR23)。总体健康状况/QOL出现具有临床意义的恶化定义为基线评分降低≥10分。功能和症状的恶化由最小重要差异（minimally important differences，MID）定义。
结果
概述
2014年1月至2015年6月期间，共入组1,846例患者（n=5918，AC-THP；n=5928，AC-KP）。其中，1,658例(89.8%)为淋巴结阳性亚群(n=5826，AC-THP；n=5832，AC-KP)。
AC-THP组中位随访时间为57.1个月（52.1-60.1个月），AC-THP组为57.0个月（52.1-59.8个月）（表1.患者基线特征）。
表1.患者基线特征
疗效
截至2019年11月，在ITT淋巴结阳性亚群中，AC-THP组和AC-KP组分别发生82例(9.9%)和80例(9.6%)IDFS事件。在淋巴结阳性亚群中，与AC-THP相比，AC-KP治疗没有降低IDFS事件的风险（分层HR=0.97；95%CI 0.71-1.32；P=5.83；图3A.意向治疗淋巴结阳性亚组人群中IDFS的Kaplan-Meier曲线）。在该亚组人群中，3年IDFS率为94.1%（95%CI 92.5-95.7），AC-KP组为92.8%(95%CI 91.0-94.5)。在ITT总人群中，AC-THP组和AC-KP组分别发生88例(9.6%)和86例(9.3%)IDFS事件。与AC-THP相比，AC-KP未降低IDFS事件的风险（分层HR=0.98；95%CI 0.72-1.32；图3B. 总体人群中IDFS的Kaplan-Meier曲线）。AC-THP的三年IDFS发生率为94.2%（95%CI 92.7-95.8），AC-KP为93.1%（95%CI 91.4-94.7）。各组复发部位相似。在预设的探索性亚组分析中，除了在接受保乳手术亚组中AC-THP与AC-KP有一定优势外，各亚组之间的IDF相似（图4. IDFS的探索性亚组分析）。治疗组之间的继发性非原发性乳腺癌发生率、无病生存率和无远处复发间隔相似。OS数据尚不成熟，接受AC-THP和AC-KP的患者的事件发生率分别为3.6%和4.7%。
图3：IDFS的Kaplan-Meier曲线
A：意向治疗淋巴结阳性亚组人群中IDFS的Kaplan-Meier曲线B：总体人群中IDFS的Kaplan-Meier曲线
图4. IDFS的探索性亚组分析
不良事件
3级及以上不良事件和严重不良事件发生率在不同治疗组之间相似（表2.不良事件统计）。
表2.不良事件统计
AC-THP组和AC-KP组中，分别有4.0%和26.8%患者出现导致曲妥珠单抗或T-DM1停药的不良事件。AC-THP中6.7%患者出现导致紫杉烷停药的不良事件。导致曲妥珠单抗停药的最常见不良事件是射血分数降低（13例[1.4%]）。导致T-DM1停药的不良事件主要是实验室异常（114例[47%]），最常见为胆红素升高（49例[5.4%]）和血小板计数下降（30例[3.3%]）。与AE相关的死亡发生在两名（0.2%）接受AC-THP治疗的患者和五名（0.5%）接受AC-KP治疗的患者。研究者不认为上述两例死亡与研究治疗有关。
在两种治疗方案中，接受AC-KP和AC-THP治疗患者发生的最常见不良事件是任何级别的肝毒性（47.6%vs.15.6%）、任何级别的血小板减少症（32.3%vs.4.0%）和任何级别的出血（45.9%vs.25.9%）。除此之外，接受AC-KP和AC-THP治疗患者任何级别肺毒性发生率分别为2.2%和3.3%，放射性肺炎发生率分别为1.4%和2.3%，原发性心脏事件发生率分别为1.1%和0.4%（均为未发生心脏死亡），而继发性心脏事件发生率分别为5.7%和2.6%。
QLQ-C30和QLQ-BR23的基线评分反映了中至高水平的功能及总体QOL、低水平的疾病及治疗相关症状（图5.基线QLQ-C30和QLQ-BR23）。在蒽环类药物治疗期间，各子量表和治疗组的病情恶化模式一致（图6. QOL较基线的平均变化）。
与预期相同，治疗组之间QLQ-C30和QLQ-BR23功能量表以及QLQ-C30和QLQ-BR23症状量表的校正平均评分相似，HER2靶向治疗期的第1周期内，除组内症状外（校正均值AC-THP，18.0；AC-KP，15.9；校正均值差异，-2.1[95%CI，–3.9至–0.3]），差异无临床意义(图7. QLQ-C30和QLQ-BR23的基线评分恶化的时间)。
从HER2靶向治疗开始，AC-KP组患者功能恶化停止，而AC-THP组患者在紫杉烷治疗阶段继续恶化。当紫杉烷停药时，AC-THP组功能改善，此后与AC-KP组相似。与AC-THP组相比，AC-KP组从HER2靶向治疗开始出现具有临床意义的总体健康状况恶化，风险降低29%（分层HR，0.71；95%CI，0.62-0.80），大多数恶化发生在第一个HER2靶向治疗周期期间（图8. 从HER2靶向治疗开始至功能恶化的时间）
图5. 基线QLQ-C30和QLQ-BR23
A.功能量表评分 B.症状量表评分
图6. QOL较基线的平均变化
A.EORTC QLQ-C30总体健康/生活质量量 B.EORTC QLQ-C30身体功能量表 C.EORTC QLQ-C30角色功能量表 D.EORTC QLQ-BR23系统治疗副作用量表 E.EORTC QLQ-C30疲劳量表 F.EORTC QLQ-C30腹泻量表
图7. QLQ-C30和QLQ-BR23的基线评分恶化的时间
图8. 从HER2靶向治疗开始至功能恶化的时间
A.从治疗开始至身体功能恶化的时间 B.从治疗开始至角色功能恶化的时间
讨论
在淋巴结阳性亚群或高危EBC患者总人群中，与AC-THP相比， AC-KP未引起IDFS出现具有统计学意义或临床意义的改善。AC-KP和AC-THP的安全性特征与既往经验一致。AC-KP组的QOL恶化风险较低，可能是AC-THP组的紫杉烷类所致，原因是在完成紫杉烷治疗后，QOL恢复到与AC-KP组相当的水平。
值得注意的是，自本研究开展以来，EBC的治疗方法发生了变化。基于KATHERINE试验结果，目前推荐的高危HER-2阳性疾病的新辅助策略，即术后有残留病变的患者接受T-DM1。在KATHERINE研究中，在含紫杉烷-曲妥珠单抗方案治疗后的残留侵袭性病灶患者中，辅助T-DM1优于曲妥珠单抗。KATHERINE数据暗示，有一部分癌症对紫杉烷-曲妥珠单抗至少部分耐药，但对T-DM1保留敏感性。然而，本试验观察结果表明，用T-DM1替代紫杉烷-曲妥珠单抗并不能改善结局，也有一部分癌症对T-DM1＋帕妥珠单抗耐药，紫杉烷联合曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗治疗对其很重要。本研究中试图探究并阐释相关生物标志物，以识别对T-DM1或紫杉烷选择性敏感的癌症患者。
本试验中，AC-KP与AC-THP相比，疗效未得到改善，这与KRISTINE、MARIANNE 两项深入研究结果一致，认为KP应作为位于化疗之后的保留方案。两者均未能证明KP优于以紫杉烷联合曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗为基础的方案，尤其是在HER-2表达较低和HER-2异质性较高的患者中。本试验结果与其他研究一致，即细胞毒性药物的长期使用对EBC无益。
总之，本研究和近期其他HER-2靶向治疗研究结果支持目前定制的高危HER2阳性乳腺癌的管理方法：新辅助化疗和曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的初始治疗，并在有残留病变的患者中辅助T-DM1剂量递增治疗。鉴于在HER2阳性EBC研究中观察到的有利结果，正在进行的研究现在集中于在大多数患者中使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗维持最佳HER2靶向治疗疗效的同时降低化疗剂量的策略（Com-passHER2-pCR和Decrescendo），和仅对少数尽管接受最大限度当前管理但仍有复发风险的患者进行递增治疗（CompassHER2RD和DESTINY-Breast05）。
排版编辑：肿瘤资讯-SJM
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