抗HER2靶向治疗显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，曲妥珠单抗皮下制剂（H-SC）、曲帕双靶组合皮下制剂（PH FDC SC）便捷灵活的使用方式，为乳腺癌的抗HER2治疗模式带来了新的变革。并且多项随机对照研究证实了H-SC及PH FDC SC的疗效及安全性非劣效于静脉制剂。两种皮下制剂现已获得欧洲药品管理局（EMA）及美国食品药品监督管理局（FDA）批准，适用于静脉制剂的全部适应证。本期【肿瘤资讯】特邀四川大学华西医院鄢希教授进行专访，解析两种皮下制剂的临床研究数据、对患者和医疗系统的影响及未来在临床实践的应用前景。
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会主任委员
成都高新医学会乳腺疾病专委会副主任委员
四川省女医师协会乳腺疾病专委会副主任委员
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专业委员会常委
四川省医学会乳腺病学专业委员会常委
四川省女医师协会两癌筛查专委会常委
四川省预防医学会乳腺疾病预防与控制分会委员
四川省抗癌协会乳腺癌专委会青年委员
疗效、安全性与静脉制剂无差异，皮下制剂成为HER2靶向治疗新选择
鄢希教授：HannaH研究[1]和SafeHER研究[2]已经证实曲妥珠单抗皮下注射制剂和曲妥珠单抗静脉制剂的疗效和安全性相当。药代动力学方面：从第8个周期用药前血清药物谷浓度（Ctrough）来看，皮下注射和静脉输注的几何平均比值是1.33，高于预设的非劣效界值。疗效方面：对HER2阳性早期乳腺癌患者，曲妥珠单抗皮下注射和静脉输注的病理完全缓解率（pCR）分别是45.4% vs 40.7%，曲妥珠单抗皮下注射非劣于静脉注射。
图1. HannaH研究的主要终点
安全性方面：HannaH研究[1]显示皮下注射曲妥珠单抗和静脉输注曲妥珠单抗的不良事件（AE）发生率相似。SafeHER研究[2]评估了1,864例HER2阳性早期乳腺癌患者使用曲妥珠单抗皮下制剂联合化疗的安全性和耐受性，患者接受18个周期治疗后，结果表明常见AE包括关节痛、咳嗽、头疼、注射部位反应，肌肉疼痛等，和静脉输注剂型不良反应一致。
图2. SafeHER研究的安全性数据
基于以上研究结果，曲妥珠单抗皮下注射制剂在2013年和2019年分别在欧洲和美国获批用于HER2阳性乳腺癌的治疗。2021年4月，国家药品食品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理了曲妥珠单抗皮下制剂的上市申请。
目前曲帕双靶是HER2阳性早期乳腺癌新辅助、辅助以及晚期乳腺癌一线的标准治疗方案。继曲妥珠单抗皮下制剂后，曲帕双靶皮下制剂也完成了III期非劣效临床研究并先后获得FDA及EMA的批准。FeDeriCa研究[3]是一项随机、开放标签、国际多中心、非劣效Ⅲ期研究，纳入HER2阳性早期乳腺癌患者，旨在评估双靶皮下注射制剂对比双靶静脉注射制剂新辅助治疗的疗效和安全性。结果显示药代动力学方面：第7个周期（第8周期用药前）帕妥珠单抗皮下制剂和静脉输注的血清药物谷浓度（Ctrough）几何平均比值为1.22；曲妥珠单抗皮下注射和静脉输注血清药物谷浓度（Ctrough）几何平均比值为1.33，均高于预设非劣效界值0.8。疗效方面，皮下注射和静脉输注的tpCR分别是59.7% vs 59.5%，证明曲帕双靶皮下制剂在疗效方面非劣效于曲帕双靶静脉制剂。安全性方面，研究表明皮下注射剂型和静脉输注剂型的不良反应相当。曲帕双靶皮下制剂（PH FDC SC）在2020年6月正式被美国FDA批准用于早期和晚期HER2阳性乳腺癌患者，随后相继在60多个国家和地区获批。
图3. FeDeriCa研究结果
图4. FeDeriCa研究的安全性数据
综上，在疗效和安全性方面，皮下注射与静脉输注剂型之间的疗效和安全性均无差异，而皮下注射制剂的治疗时间更短，给药过程更为舒适。多项评估患者偏好性的研究[4-5]显示，患者通常更倾向于选择曲妥珠单抗皮下制剂和双靶皮下制剂治疗。
曲帕双靶皮下制剂便捷、省时，全方位惠及患者、医护，并有助于提高医疗资源的利用率
鄢希教授：基于FeDeriCa的研究结果，国内也开展了一项FDChina研究[6]，旨在中国HER2阳性早期乳腺癌患者中评估曲帕双靶皮下制剂联合化疗对比曲帕双靶静脉制剂联合化疗的药代动力学、疗效和安全性。四川大学华西医院也参与了该项研究，目前我院已经完成患者入组。在入组该研究的患者的用药过程中，我们也积累了一些皮下制剂的治疗经验，在临床中观察到曲帕双靶皮下制剂的疗效和安全性与双靶静脉注射剂型相当。并且由于皮下制剂给药的时间大大缩短，大部分患者明确表示治疗过程更加舒适方便，他们亦更倾向于选择曲帕双靶皮下剂型。
图5. FDChina研究设计
目前临床上常见的静脉输注方式有输液港、PICC和留置针，虽然静脉输注方式在不断发展，但是依旧属于有创输注方式，可能会发生血栓、静脉炎等多种并发症，而且需要患者定期到医院进行冲管，因此具有诸多不便。皮下制剂和静脉制剂相比具有4大优势，可以为患者、医护人员以及医疗、社会资源的利用率带来全面获益。第一，皮下制剂创伤更小，不需要留置静脉输液通道，安全性更高，减少给药时静脉输注的疼痛和不适，改善了患者的就医体验，并降低了长期留置静脉输液通道所导致的感染、血栓和静脉炎风险。第二，皮下制剂使用更加方便，极大缩短了给药过程的耗时。过去标准静脉输注曲妥珠单抗需要30~90分钟，曲妥珠单抗皮下制剂给药时间仅需5分钟。曲帕双靶静脉输注总体用时大约需要2.5小时，相比之下曲帕双靶皮下制剂只需要5-8分钟即可完成给药，给药时间从几个小时缩短到几分钟，极大缩短耗时，减少了患者的治疗奔波，也节省了医护人员观察和管理的时间。第三，皮下制剂是固定剂量给药，不需要进行剂量的计算和配置，可以降低人为配置错误的风险，减少药物浪费，并减轻医护人员的工作负担。第四，皮下制剂可以节约医疗资源，从医院管理的角度出发，皮下注射在门诊即可完成给药，可以缓解住院压力，提升患者的就医体验。
图6. PH FDC SC与静脉制剂相比的突出优势
真实世界研究显示皮下制剂在欧洲广泛应用，患者偏好是关键原因
鄢希教授：基于FDA批准的适应证[7]，曲妥珠单抗皮下制剂可以用于早期以及晚期HER2阳性乳腺癌患者，换言之，静脉曲妥珠单抗的适应证同样适用于皮下制剂。一项来自瑞典的真实世界研究[8]显示，曲妥珠单抗皮下制剂获得FDA批准以后，在HER2阳性早期乳腺癌患者中的使用比例从2014年的70.2%迅速增长到2017年的100%，这也证明了，随着曲妥珠单抗皮下制剂的问世获批，已经全面代替了静脉输注，成为最常用的剂型。曲妥珠单抗皮下制剂在减少医护人员工作量、医疗保健成本和社会成本方面具有显著优势，很多患者使用静脉制剂的过程中，主动要求改为曲妥珠单抗皮下注射，更改药物后的疗效和安全性均相当。
另一项来自德国7家中心的回顾性研究[9]也表明，从患者的角度来看，患者更偏好于曲妥珠单抗皮下给药，皮下给药明显节省了患者的给药时间，被认为是最大的获益。所以在HER2阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗和辅助治疗以及晚期乳腺癌患者的治疗中需要应用曲妥珠单抗的时候，皮下制剂已经成为首选的治疗策略。
皮下制剂可充分发挥分级诊疗优势，有望全面替代静脉制剂
鄢希教授：全球乳腺癌发病率逐年升高。中国是人口大国，乳腺癌是女性中发病率最高的肿瘤，因此中国乳腺癌患者的基数非常大，而且乳腺癌发病年轻化的趋势比国外更为明显[10]，年轻的乳腺癌患者在工作和生活中都承担着非常重要的作用。皮下注射制剂极大节约了患者的时间成本，具有可以灵活用药的巨大优势，有助于提高患者依从性。并且在新冠疫情的情况下优势更加明显，不需要住院，在社区医院就可以完成皮下注射，同时还可以降低住院引起的交叉感染风险。
乳腺癌的抗HER2治疗是一个长期过程。基于皮下制剂便捷的给药方式，在长期治疗过程中除了在病房使用之外，还可以在日间病房、社区医院甚至患者家中进行治疗。因此，可以很大程度上节约患者的就医时间，同时提高日间病房及住院的周转率、发挥基层医疗卫生机构诊疗服务作用，从而有效提高医疗资源的利用率。
目前两种药物还未在国内上市，随着后续中国临床研究数据的结果出炉，皮下制剂在中国获批后，如果进入医保，相信无论是曲妥珠单抗皮下制剂（H-SC）还是曲帕双靶的皮下制剂（PH FDC SC），未来将会全面替代静脉制剂的使用。
扫码收听完整版音频
[1] Jackisch C, Hegg R, Stroyakovskiy D, et al. HannaH phase III randomised study: Association of total pathological complete response with event-free survival in HER2-positive early breast cancer treated with neoadjuvant-adjuvant trastuzumab after 2 years of treatment-free follow-up. Eur J Cancer. 2016 Jul;62:62-75.
[2] Gligorov J, Ataseven B, Verrill M, et al. Safety and tolerability of subcutaneous trastuzumab for the adjuvant treatment of human epidermal growth factor receptor 2-positive early breast cancer: SafeHer phase III study's primary analysis of 2573 patients. Eur J Cancer. 2017 Sep;82:237-246.
[3] Tan AR, Im SA, Mattar A, et al. Fixed-dose combination of pertuzumab and trastuzumab for subcutaneous injection plus chemotherapy in HER2-positive early breast cancer (FeDeriCa): a randomised, open-label, multicentre, non-inferiority, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Dec 21.
[4] O’Shaughnessy J, et al. ESMO Breast 2020 (Abstract 80O).
[5] Pivot X, Gligorov J, Müller V,et al. PrefHer Study Group. Preference for subcutaneous or intravenous administration of trastuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer (PrefHer): an open-label randomised study. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):962-70.
[6] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04024462
[7]https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ebf30894-41cf-480c-8bc3-56f592a13813
[8] Valachis A, Sundqvist M, Carlsson L, et al. Use of subcutaneous and intravenous trastuzumab: real-world experience from three hospitals in Sweden. Future Oncol. 2019 Aug;15(23):2733-2741.
[9] Jackisch C, Müller V, Dall P, et al. Subcutaneous Trastuzumab for HER2-positive Breast Cancer - Evidence and Practical Experience in 7 German Centers. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2015 Jun;75(6):566-573.
[10] 张雅聪, 吕章艳, 宋方方, 等. 全球及我国乳腺癌发病和死亡变化趋势[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2021, 7(2): 14-20.
往期回顾
【醍醐音】之王永胜教授：2021ESMO EMILIA研究亚洲人群数据公布，中国mBC二线治疗何去何从？
【醍醐音】之张清媛教授：内分泌药物大梳理，Giredestrant有望带来破局之钥
【醍醐音】之王晓稼教授：口服SERD Giredestrant SABCS大放异彩，有望打破局限带来全方位治疗突破
【醍醐音】之马飞教授：解密TNBC免疫联合治疗作用机制，探索精准治疗新机遇
【醍醐音】之王树森教授： TNBC 2021年度盘点，创新药物竞相角逐，赛道“内卷”加速前行
排版编辑：肿瘤资讯-Awa
苏公网安备32059002004080号
