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【专家访谈】盛锡楠教授：晚期肾癌免疫治疗适应证亟待获批，多重临床需求仍待满足！

2022年01月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年12月10-11日，第十一届上海泌尿肿瘤国际论坛暨中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专委会（CACA-GU）2021年会在上海盛大召开。本次大会云集国内外顶级泌尿外科专家，以“求新求实，融聚未来”为主题，共同探讨泌尿男生殖系肿瘤领域年度重大进展。而肾癌是泌尿系统中恶性度较高的肿瘤，也是最常见的肿瘤之一，其严重威胁着人类的健康。【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院盛锡楠教授进行专访，分享国内晚期肾癌治疗现状，解读晚期肾癌免疫治疗领域最新研究进展，展望肾癌免疫治疗的未来发展。

晚期肾癌疗效逐步改善，免疫治疗适应证

亟待获批

盛锡楠教授：据WHO的数据，我国是全球每年肾癌新发病例数第一的国家。早期肾癌预后较好，但晚期肾癌容易复发或发生远处转移，此类患者的五年生存率则相对较低。随着药物治疗的进步，晚期肾癌的五年生存率也有所提高，约为10%~20%。目前国内晚期肾癌治疗仍以靶向治疗为主。当然，由于近两年免疫检查点抑制剂PD-1单抗在国内上市，部分患者也开始尝试接受免疫治疗或免疫联合靶向治疗，但受制于相关适应证的缺乏，免疫治疗在晚期肾癌治疗中所占的比例仍较低。目前，我国晚期肾癌的一线治疗，尤其是透明细胞癌，大部分仍以TKI（酪氨酸激酶抑制剂）单药靶向治疗为主。关于TKI一线治疗晚期肾癌的疗效，我们做过一个回归性临床研究，入组了近一千例的中国晚期肾癌患者，结果显示接受TKI一线治疗的患者中位无进展生存期（PFS）约为11个月。

目前，TKI一线治疗后出现疾病进展的患者，二线治疗可选择的靶向药物较既往有所增加，一部分患者仍使用靶向药物单药治疗，一部分患者已经开始接受免疫联合治疗。目前，对于晚期肾癌二线治疗疗效的评估，国内还缺乏大规模的数据总结。总体而言，二线治疗的中位PFS可能为6个月左右；客观缓解率（ORR）大部分以稳定为主，可能仅在20%左右。

对于晚期肾癌二线治疗失败后的治疗，国内也缺乏标准的治疗手段，临床通常选择序贯其他靶向药物。得益于PD-1单抗在国内的上市，往后晚期肾癌患者接受免疫治疗的比例会越来越高。目前，也有相应的PD-1单抗联合靶向治疗用于晚期肾癌一线治疗的随机对照Ⅲ期临床研究在开展中，相信随着临床试验的成功，国内晚期肾癌免疫治疗适应证的问题也会迎刃而解。随着探索的深入，未来免疫联合治疗将成为晚期肾癌治疗的主流。

同时，随着治疗手段的增多，近些年国内晚期肾癌患者的预后也在逐步改善，药物治疗以及与其他手段相结合的综合治疗都在不断发挥着影响力。例如，微灶的局部处理、手术、局部消融以及立体定向放疗等；骨转移患者的姑息放疗等。

晚期肾癌免疫治疗领域多项研究显示：ORR、PFS显著获益，OS差异不显著

盛锡楠教授：对于晚期肾癌免疫治疗，2021年是十分有意义的一年，Checkmate214、KEYNOTE-426、JAVELIN Renal 101、CheckMate 9ER、CLERA、KEYNOTE-564等研究相继公布或更新结果。

CLEAR研究可谓是今年晚期肾癌免疫治疗领域的里程碑式的临床研究，其是一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比舒尼替尼用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期临床研究。CLEAR研究在2021 ASCO GO会议上公布的初步结果显示，联合治疗组的ORR超过70%，PFS为23.9个月，与对照组相比，联合治疗组的疗效数据均增长了一倍以上。CLEAR研究结果的揭晓，将晚期肾癌一线治疗的疗效数据推向了新的高度。欧美的指南也几乎不再将靶向药物单用作为晚期肾癌治疗的优选，而是首先推荐免疫联合治疗。

Keynote426研究公布了最终的中位生存时间，免疫联合治疗显示出OS获益。

此外，就低危患者而言，上述研究中的免疫联合治疗对比对照组，最终均未显示显著的总生存获益。

免疫联合治疗在晚期肾癌一线治疗的ORR和PFS都显示出较大获益，那为何最终的OS（尤其在低危人群中）差异却不显著呢？第一，后续的治疗影响了对照组的疗效数据。据上述研究公布的后续治疗情况，对照组在二线治疗接受免疫联合治疗的比例远高于治疗组，因此OS获益不如PFS获益显著。第二，就危险分层而言，在中高危人群中不论是短期还是长期的OS都具有显著获益，但在低危人群中却未显示出显著获益。因此，这些长期数据支持：对于低危患者，尤其基本情况良好、瘤负荷轻、以肺转移为主的低风险晚期肾癌，一线治疗仍可以单用靶向药物、抗血管生成药物。

肾癌免疫治疗任重道远，多重临床需求

仍待满足

盛锡楠教授：第一，国内肾癌免疫治疗法定适应证亟需获批。目前多数的相关研究数据均来自国外，这些数据是否和中国人群的数据存在显著差异性，以及是否适用于中国人群都不得而知。因此，目前亟需肾癌免疫治疗在中国人群中的疗效数据，并以此为基础规定相应的适应证，这将对进一步开展晚期肾癌的治疗大有裨益。

第二，是否所有人群都适合采用免疫联合治疗？如上所述，据初步数据，免疫联合治疗在中高危人群中显示出显著生存获益，但在低危人群中却未能显示。因此，对于哪些人群可以进行免疫联合治疗的问题，不应该“一刀切”，而应分门别类，临床决策时理应选择更优的治疗方案。由于缺乏充分的临床研究数据支持，低危人群是否只能接受靶向治疗而不能接受免疫联合靶向治疗？也许应该探索更好的分层因素，以实现真正的精准治疗。到目前为止，晚期肾癌的精准治疗仍未完全获得具有临床指导价值的结果。

第三，目前免疫联合治疗已经成为晚期肾癌一线治疗的主要选择，在此前提下，二线治疗如何选择？二线选择单用靶向药物是否不合时宜？是否可以使用免疫联合靶向治疗？还是采取目前临床的常用方案（例如靶向联合靶向治疗）？目前为止仍没有相应的临床试验数据回答这些问题。

第四，目前晚期肾癌治疗的有效率已超过70%，如此高的有效率是否能转化为生存获益？由于有效率高达70%，临床预计晚期肾癌患者的生存时间普遍会超过五年，但实际的统计数据依然显示五年生存率仅为10%~20%，当然其中也存在数据滞后的原因。为了把免疫联合治疗的高有效率最终转化为整体的生存获益，广大医生、科研工作者还需做出更多努力。此外，非透明细胞癌在晚期肾癌中占比约20%，其治疗目前还未能有显著突破。虽然研究热点逐步向非透明细胞癌转移，但目前仍缺乏相关的高等级循证医学临床研究或能显著提高临床疗效的治疗手段。因此，非透明细胞癌治疗仍是肾癌领域亟待解决的临床难题。

总之，肾癌免疫治疗领域还存在许多急需解决的难题，希望在广大医务工作者的共同努力下，肾癌领域的研究能获得更多突破性的进展，最终造福更多的肾癌患者。

责任编辑：肿瘤资讯-安诺
排版编辑：肿瘤资讯-安安

2022年01月09日

李占林

河北北方学院附属第一医院 | 中医科

晚期肾癌免疫治疗领域多项研究显示：ORR、PFS显著获益，OS差异不显著