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病例分享 | FAP年轻女性诊断为MSI-H结肠癌，提示CIN与MSI致癌途径或可重叠

2022年01月04日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

家族性腺瘤性息肉病（FAP）和Lynch综合征代表了2个主要的结直肠癌（CRC）发生分子途径：染色体不稳定性（CIN）和微卫星不稳定性（MSI）。通常认为CIN和MSI是相互排斥的生物机制。识别MSI途径驱动的肿瘤具有重要的治疗意义，因为该机制驱动的CRCs接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗疗效较好，而CIN途径驱动的肿瘤则无治疗反应。本文报告了一例年轻女性，诊断为FAP，儿童时期因髓母细胞瘤接受过放疗和化疗，成年后诊断为微卫星高度不稳定（MSI-H）结肠癌。该病例强调了CIN和MSI致癌途径重叠的可能性及其潜在的临床后果。

病例

2018年12月，一位24岁女性因严重缺铁性贫血和直肠出血就诊。其病史包括6岁时诊断髓母细胞瘤，接受了2340cGy颅脊髓放疗和洛莫司汀+长春新碱+顺铂化疗。上述治疗使患者出现生长激素缺乏、甲状腺功能减退、共济失调和轻度神经认知障碍。另有胸壁良性硬纤维瘤病史。

为明确直肠出血原因，对患者进行了食管胃十二指肠镜检，发现许多小的胃底腺息肉，结肠镜检查发现一个巨大的直肠绒毛管状腺瘤，乙状结肠多个大小不一的腺瘤，距肛缘38cm处有一梗阻性肿物，活检结果对诊断无帮助。影像学（图1A，B）检查显示一分叶状的、含有黏液的、源自乙状结肠的肿物，已侵犯膀胱和盲肠。

肿瘤无远处转移证据。使用商用47基因组合对外周血进行胚系基因检测，发现致病性APC c.3180_3184delAAAAC（p.Q1062*）变异，包括错配修复基因在内的其他46个基因未发现胚系变异，未对其父母和兄弟姐妹进行胚系突变检测。患者父母、兄弟姐妹或其他远亲无已知恶性肿瘤或息肉病家族史。2019年2月手术探查发现乙状结肠肿物穿孔，脓腔累及膀胱、盲肠和回肠末端。行全结肠切除术、回肠末端造口术和hartmann手术，并在膀胱圆顶处不完全切除肉眼肿瘤。

病理检查显示长8.8cm、穿孔的中分化黏液腺癌，起源于乙状结肠，直接延伸至盲肠、小肠和相关脓肿腔（pT4b）（图1C，D）。结肠切除标本还发现19个管状腺瘤以及1个与乙状结肠腺瘤相关的pT1黏液腺癌（图1E，F）。大体检查显示，含有息肉的癌与侵袭性肿瘤明显不同，中间有正常黏膜间隔，两个病变间没有潜在的联系。切除的62个淋巴结均无癌累及（pN0）。免疫组化显示，pT4b（图1G）和pT1（图1H）腺癌均无MSH2和MSH6表达（MLH1和PMS2表达完整），非肿瘤细胞中所有蛋白完整表达。

使用447个癌症基因外显子测序和60个基因191个区域重排检测，对pT4b和pT1肿瘤进行遗传学分析，鉴定出已知的胚系APC变异和另一致病性APC变异c.4660_4661insA（p.T1556N*3）、致病性MSH2变异c.560delT（p.E188Rfs*26）以及两个肿瘤共有的其他多个体细胞变异。pT1肿瘤中另含有第三个致病性APC体细胞变异（c.4461delT [p.L1488Yfs*19]），pT4b肿瘤中未见，而pT4b肿瘤含有一个意义不明的APC体细胞变异（c.775C＞T[p.R259W]），pT1肿瘤中未见。这两个肿瘤中，唯一显著的拷贝数改变是2p16.3-p22.1缺失，其中包括了整个EPCAM、MSH2和MSH6基因（图1I，J）。两个肿瘤均为MSI-H，具有明显增高的肿瘤突变负荷。

由于有大体残留疾病，决定对患者进行FOLFOX（5-FU/亚叶酸钙/奥沙利铂）化疗减少肿瘤负荷，以便完成剩余肿瘤切除。8次14天1周期的FOLFOX治疗后，影像学发现残留的盆腔肿物轻度进展。由于MSI-H的生物学特征，治疗变更为伊匹木单抗1mg/kg和纳武利尤单抗3mg/kg，4次21天1周期，随后2次纳武利尤单抗240mg单药治疗，间隔14天。重复影像学检查显示治疗结果良好，但残余肿物仍较大（图1B）。2019年11月接受了整块切除，包括hartmann手术、部分膀胱切除术、部分子宫切除术和单侧输卵管-卵巢切除术。病理检查发现一个6.2cm肿瘤床，主要由黏蛋白组成，显微镜下仅有微小腺癌残留，切缘阴性。4和10个月后的CT检查未显示复发/转移性疾病证据。

图1 病理和影像改变

讨论

遗传性癌症综合征可以为人类肿瘤发生的病理生物学提供重要理论。这份病例中，FAP相关结肠癌中发现独特的MSI-H改变，提示CIN和MSI致癌通路间存在重叠的可能性，而通常认为这二个通路相互排斥。重叠的CIN和MSI生物学对该患具有重要的临床意义，这可以从ICI治疗促使患者最终获得R0切除得到证明。现有数据一致表明，ICIs对MSI-H CRCs是非常有效的治疗方法，而CIN途径的CRCs则不能从免疫检查点抑制治疗中获益。

这例患者的pT1腺癌也是MSI-H，并具有相同的MSH2、KRAS和PIK3CA致癌突变以及大量共同的变异，考虑为MSI所致的过路突变。然而一个值得注意的例外是，pT1腺癌还有第三个导致APC失活的c.4461delT变异，在pT4b腺癌中未见，表明pT1腺癌可能是pT4b腺癌向附近腺瘤的转移所致。

基于胚系和体细胞数据，我们推测该患者的pT4b腺癌来自FAP腺瘤，表现为APC基因双等位失活和KRAS体细胞突变激活。虽然患者家属未进行胚系测序，但缺乏结肠癌或息肉家族史使我们相信，该患者是新发的胚系APC基因突变，这种情况发生在约1/3 FAP病例。由于缺乏其他染色体拷贝数改变，我们推测2p16.3-p22.1大片段染色体缺失（包括EPCAM、MSH2和MSH6）是导致MSI-H克隆扩增的早期分子事件，而不是CIN所致癌症，获得性“二次打击”MSH2体突变c.560delT导致后续的过度突变。有趣的是，最近一系列霍奇金淋巴瘤幸存者的病例研究表明，治疗诱导的CRCs的MSI-H比例极高，主要是体细胞错配修复基因双等位失活。

虽然我们只能推测这例FAP患者发展成MSI-H CRC的过程，但该病例提供了CIN和MSI-H CRC发生交叉的潜在可能性。这对于治疗很重要，因为免疫检查点抑制剂对于MSI驱动肿瘤很有效，这份病例也进一步支持检测所有CRCs MSI-H的重要性，也就是说即使理论上具有截然不同的致癌途径，但依然有可能存在MSI-H以及检查点抑制剂有效的可能。最后，本文强调了儿童恶性肿瘤幸存者筛查继发肿瘤的重要性，并应了解治疗干预措施对生存的影响。

参考文献

Blum SM, Jeck WR, Kipnis L, Bleday R, Nowak JA, Yurgelun MB. A Case of Microsatellite Instability-High Colon Cancer in a Young Woman With Familial Adenomatous Polyposis. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(12) : 1377-1381. doi：10.6004/jnccn.2021.7073

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Jelly

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文章很好内容新颖