最近十年，随着二代测序技术、肿瘤相关信号通路的研究及相应酪氨酸激酶抑制剂的研发不断深入，更多治疗靶点被发现，针对肺癌少见驱动基因突变如ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、KRAS、NTRK、HER2等也有了新的药物进入临床，并取得了较好的疗效。
非小细胞肺癌少见突变的治疗格局正在经历革命性的变革。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）、世界肺癌大会（WCLC）、中国临床肿瘤学会（CSCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等肺癌领域的大会相继结束，大会针对肺癌领域有不少颇具亮点的报告，在此上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授为大家梳理2021年少见突变靶向治疗的进展。
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任
中华肺癌学院执行院长
CSCO执委，CSCO肿瘤血管靶向专委会主委
亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委
上海市领军人才、优秀学科带头人
上海市抗癌协会副理事长
上海市医学会肿瘤靶分子专委会副主委
上海市医师学会呼吸学会副会长
从事呼吸内科临床诊治数十年，具有丰富的肺部肿瘤诊断鉴别经验。擅长肺癌诊断、鉴别诊断、多学科治疗，对肿瘤生物免疫及靶向治疗研究具有特长；目前致力于肺癌的诊断、多学科治疗及肿瘤生物免疫靶向治疗的新技术研究。
在New England Journal of Medicine，Lancet Oncology，Journal of Clinical Oncology，JAMA Oncology，Journal of Thoracic Oncology等国际顶级杂志发表多篇文章。
国务院特殊津贴获得者。近五年以第一负责人承担国家级课题2项，市级课题4项，局级课题1项。曾获得局级以上各类医学奖项共9项，其中，以第一完成人获得上海市医学科技二等奖1项、上海市医学科技三等奖1项、上海市卫生局科技进步三等奖1项。
一、ALK
NSCLC患者中ALK基因重排的发生率为3%~7%，其中最常见的重排形式是EML4-ALK，临床上常见于从未/少量吸烟、50岁左右的肺腺癌患者。自2007年首次发现EML4-ALK基因至今，已有多款ALK-TKI药物获批ALK阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗。
图1 ALK靶向药获批时间轴
（1）塞瑞替尼
ESMO 2020年会公布了塞瑞替尼450mg随餐对比750mg空腹疗效和安全性的ASCEND-8研究亚洲亚组人群数据[1]，结果显示，在74例初治的亚洲患者中，450mg随餐组的中位PFS和中位OS均未达到，ORR达82.8%，DCR达96.6%。塞瑞替尼450mg随餐组的3年OS率高达93.1%，远高于750mg空腹组的3年OS率（70.9%）。
WCLC 2021大会还报道了塞瑞替尼联合曲美替尼在多线耐药后ALK阳性NSCLC患者的Ia期探索研究[2]，在中位治疗线数为5的ALK/ROS1阳性患者中，ALK抑制剂联合MEK抑制剂治疗的ORR为22%，对于多线耐药的患者可能是一种可选的治疗策略。
（2）阿来替尼
ASCO 2021年会上报道了日本J-ALEX研究[3]的68个月（5.6年）随访数据，结果显示，克唑替尼组和阿来替尼组的5年生存率分别为64.11%和60.85%，两组的死亡风险无显著差异（HR=1.03，95%CI 0.67-1.58）。这可能是J-ALEX研究设计允许两组之间交叉，在克唑替尼组中78.8%的患者交叉至阿来替尼。
（3）劳拉替尼
WCLC 2021大会上，一项II期临床研究[4]显示劳拉替尼治疗94例中国经治的ALK阳性NSCLC患者：在57例克唑替尼治疗后进展的患者中客观缓解率（ORR）达到70.1%；在37例二代ALK-TKI治疗后进展的患者中ORR达到47.6%，中位PFS为5.6个月，其中脑转移患者的中位PFS为4.8个月（95%CI 2.7-9.7）。
（4）小结
ALK阳性患者普遍较为年轻，生存期较长，同时有丰富的ALK抑制剂可供选择。目前，对于ALK-TKI一线用药的选择尚存在一定争议，需要更多针对OS的临床研究数据。ALEX研究及J-ALEX研究表明，二代ALK-TKI用于一线治疗PFS更优，对全程OS贡献更大，且亚洲人群疗效更为突出。塞瑞替尼450mg随餐口服的疗效和安全性都获得了提升，ASCEND-8研究亚洲亚组人群数据的一大亮点是93.1%的3年OS率，在OS获益上极具潜力。此外，劳拉替尼也首次在中国经治的ALK阳性NSCLC患者中显示出确切的疗效。对于多线耐药后ALK阳性NSCLC患者，塞瑞替尼联合曲美替尼进行了初步探索，或可成为新选择。
二、BRAF
2021年WCLC年会和ESMO年会上公布的最新中国人群流行病学数据显示，BRAF基因突变发生率约为1.78%~3.15%[5,6]，其中BRAF V600E在肺腺癌中最常见。目前，达拉非尼联合曲美替尼组成的双靶方案（D+T方案）已经成为指南（包括NCCN指南、ESMO指南和CSCO指南）的优先推荐。
图2 BRAF V600突变肺癌治疗指南推荐
（1）达拉非尼+曲美替尼
指南的推荐基于一项名为BRF113928研究的II期临床试验，最近更新的数据显示初治和经治的晚期BRAF V600E突变NSCLC患者，采用达拉非尼联合曲美替尼治疗的ORR分别为63.9%和68.4%，中位PFS分别为10.8个月和10.2个月，中位OS分别为17.3个月和18.2个月。[7]
ESMO 2021年会报道了一项纳入63051例患者的真实世界研究[8]，与BRF113928研究中总体人群24.6个月的中位OS相比，达拉非尼联合曲美替尼在真实世界中展现出更长的生存获益（29.3个月）。
（2）小结
RAS/RAF/MEK通路的异常激活与肿瘤细胞生长密切相关，BRAF就是隶属RAF家族的一员，接受上游RAS的调控。由于BRAF突变恶性肿瘤发生的复杂分子机制以及信号通路之间的交叉，多靶点、多药物的综合治疗是研究的热点。BRAF抑制剂和MEK抑制剂分别针对同一致癌信号通路的上下游，研究显示，BRAF抑制剂与MEK抑制剂联用可显著提升BRAF V600E突变NSCLC一线及后线疗效。真实世界证据（RWE）能够验证并补充随机对照研究（RCT），注册及真实世界研究均显示D+T一线及后线治疗具有优异疗效。
三、c-MET
c-MET激活方式包括MET突变（以MET ex14跳跃突变为主，占1%~3%）、MET扩增（占1%~5%）、MET蛋白过表达（占不到1%）。MET ex14跳跃突变是NSCLC中一种独立的分子亚型，在肺腺癌中的发生率为3%~4%。MET扩增是造成EGFR-TKI原发和获得性耐药的主要机制之一。
（1）Capmatinib
2021年的ASCO年会公布了GEOMETRY mono-1研究的MET ex14跳跃突变队列更新数据[9]，接受Capmatinib一线治疗患者（n=28，cohort 5b）的ORR高达67.9%，中位DOR为11.14个月，中位PFS达12.4个月，中位OS达20.8个月。接受Capmatinib二线治疗患者（n=69，cohort4）的ORR为40.6%，中位DOR为9.7个月，中位PFS为5.4个月，中位OS达13.6个月。
图3：Geometry-mono1研究MET ex14跳突队列
（2）Tepotinib
ESMO 2021年会公布了VISION研究的亚组分析结果[10]，在按年龄划分的亚组（＜75岁和≥75岁）中，Tepotinib均显示出了相似的疗效和安全性。VISION研究入组了大量MET ex14跳跃突变的老年NSCLC患者，＜75岁人群（n=157）的ORR为52.2%，疾病控制率（DCR）为74.5%；≥75岁人群（n=118）的ORR为44.9%，DCR为75.4%。
（3）Amivantamab
Amivantamab是一种新型的全人源双特异性抗体，同时靶向EGFR和MET。WCLC 2021年会报道了CHRYSALIS研究[11]的初步结果，Amivantamab在MET ex14跳跃突变NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性，64%（9/14）的可评估患者出现部分缓解，中位治疗时间6.5个月。
表1：MET ex14跳突相关靶向药物疗效汇总和获批情况
（4）小结
MET ex14跳突患者传统化疗和免疫治疗的效果欠佳，近年来MET抑制剂捷报频传，Capmatinib、Tepotinib、和Savolitinib相继获批上市。Capmatinib一线治疗MET ex14跳突的ORR达68%，是目前治疗MET ex14跳跃突变最高效的靶向药物，并具有优秀的颅内控制。同时，一线治疗ORR高于二线治疗的40.6%，因此推荐尽早使用。此外，Tepotinib在老年患者中疗效和安全性得到证实。Amivantamab在MET ex14跳跃突变中也进行了探索并显示出良好疗效，MET ex14跳跃突变或再添新药物。
四、RET
NSCLC中RET重排的发生率约有1%~2%，常见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者。国际上众多已经上市的RET-TKI包括凡德他尼、卡博替尼、Selpercatinib（LOXO-292）和普拉替尼（BLU-667）。其中普拉替尼（BLU-667）已于今年在中国获批上市。
（1）Selpercatinib
WCLC 2021年会报道的LIBRETTO-321研究[12]带来了Selpercatinib的中国人群数据。这是一项在中国进行的II期临床研究，在47例RET融合阳性患者中，初治患者的ORR为90%，经治患者的ORR为58.3%。这与先前报道的LIBRETTO-001研究结果一致。
（2）普拉替尼
针对普拉替尼的ARROW研究[13]是一项全球性I/II期临床研究，WCLC 2021年会公布了ARROW研究的中国队列数据，既往接受过化疗的患者ORR为66.7%，DCR为93.9%；此前未经治疗的患者ORR为80%，DCR为86.7%。在中国人群中观察到的疗效结果与ARROW研究中此前报道的全球人群疗效结果一致。
表2：RET融合抑制剂肺癌研究结果及获批情况汇总
（3）小结
近年来新靶向药物的出现给RET融合患者带来新的希望，Selpercatinib和普拉替尼用于RET融合患者的疗效数据让人印象深刻。今年的WCLC大会两大RET抑制剂的中国人群数据出炉，与全球人群数据一致。
五、KRAS
KRAS突变是NSCLC常见突变类型，在肺腺癌中发生率更高，约为25%~30%，最常见的突变位点是G12C（39%），其次为G12V（21%）、G12D（17%）。近年来，直接靶向KRAS蛋白的小分子TKI相继被开发并进入临床研究。
（1）Sotorasib
Sotorasib（AMG 510）是KRAS G12C突变蛋白抑制剂，与突变KRAS蛋白的12号半胱氨酸（G12C）进行不可逆的结合抑制下游通路。2021年的ASCO年会公布了AMG 510治疗KRAS G12C突变NSCLC的II期CodeBreaK100研究的最新数据[14]，Sotorasib组的ORR达到37.1%，中位PFS为6.8个月，DCR为80.6%，中位OS为12.5个月。
2021年的WCLC年会报道了CodeBreaK100研究的基线脑转移的亚组数据[15]，基线脑转移患者的中位PFS为5.3个月，中位OS为8.3个月；在16名可评估的脑转移患者中，颅内DCR为88%（14/16）。此外，WCLC 2021年会还报道了CodeBreaK100研究的探索性分析初步结果[16]，Sotorasib在STK11突变同时伴有野生型KEAP1的组中疗效改善，而KEAP1突变组似乎获益较少，提示KRAS G12C突变NSCLC对Sotorasib的反应可能取决于共突变状态。
（2）JDQ443
KRAS抑制剂JDQ443在临床前研究中初步显示出有潜力的抗肿瘤活性。目前，一项全球开放性多中心KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中JDQ443剂量爬坡的Ib/II期研究正在进行中。同时，该研究还设置了多个队列，以探索联合治疗方式克服耐药。
表3：正在进行中的有望突破的KRAS靶向药物汇总
（3）小结
因为Kras蛋白特殊球形分子结构，一度认为KRAS“不可成药”，直到KRAS G12C作为靶点的潜力被发现。Sotorasib治疗KRAS G12C突变疗效可观，成为第一个获批KRAS抑制剂。以往研究表明，KRAS伴随STK11突变的NSCLC接受免疫治疗疗效不佳，WCLC大会不仅报道了Sotorasib的脑转移亚组数据，还显示在STK11突变患者中同样显示出疗效。此外，KRAS抑制剂JDQ443也初步显示出有潜力的抗肿瘤活性，由于KRAS突变通常会伴随其他靶点的共突变发生，联合治疗或许是未来发展方向之一。
六、NTRK
约0.2%的NSCLC患者检出NTRK融合。第一代TRK抑制剂恩曲替尼和拉罗替尼由于在I/II期临床试验中取得了令人印象深刻的结果，获得了FDA对NTRK融合阳性实体肿瘤的批准。恩曲替尼从三个I/II期临床试验（ALKA-372-001,STARTRK-1和STARTRK-2）[17-19]报道的ORR为70%~75%，CR为10%，中位DOR为12.9个月，中位OS为23.9个月。相比之下，拉罗替尼是一种泛TRK抑制剂，最近发表的3个I/II期临床试验的汇总分析显示[20]，在NSCLC患者中，ORR为75%，中位PFS为28.3个月，中位OS为44.4个月。
两种药物都非常有效，耐受性好。对于获得耐药的问题，新一代TRK抑制剂如TPX-0005、LOXO-195目前正在进行I/II期临床试验。未来，序贯NTRK靶向治疗或将成为可能。
七、HER2
在NSCLC中，HER2基因突变表现为基因扩增和突变，20外显子插入突变（HER2 exon20）最为常见，3%的NSCLC患者存在HER2基因突变。目前NCCN指南仅推荐抗体偶联药物治疗HER2阳性NSCLC患者，包括T-DM1和DS-8201。
（1）DS-8201
DESTINY-Lung01是一项评估DS-8201用于HER2过表达和HER2突变晚期NSCLC患者的多中心II期临床研究，ESMO 2021年会公布了HER2突变队列的数据[21]，ORR达54.9%，DCR达92.3%，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月，在不同HER2突变亚型患者中均表现出活性。
（2）吡咯替尼联合阿帕替尼
2021年ASCO年会报道了吡咯替尼联合阿帕替尼治疗33例经治HER2突变NSCLC的II期临床研究数据[22]，总体的中位PFS为6.8个月，中位OS未达到；基线脑转移患者的ORR为46.2%（6/13），无脑转移患者的ORR为45.0%（9/20），二线治疗患者ORR为47.1%（8/17），三线及以上患者的ORR为43.8%(7/16)。
（3）曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛三联疗法
ASCO报道的另一项II期临床研究显示，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛三联疗法在晚期HER2突变NSCLC患者中，ORR为28.9%，缓解持续时间（DOR）为11.0个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为17.6个月。
（4）Poziotinib
ESMO报道了Poziotinib治疗48例未经治疗的HER2 exon20突变NSCLC的初步数据[23]，ORR为43.8%，DCR为75%，中位PFS为5.6个月。
表4：HER2阳性NSCLC进展汇总
（5）小结
HER2靶点新药百家争鸣，DS-8201、T-DM1、Poziotinib以及吡咯替尼联合阿帕替尼等药物均显示出可行疗效。
七、SHP2
SHP2是一种细胞质磷酸酶，可转导来自RTK的信号，比如EGFR、MET和HER2。靶向抑制SHP2既能抑制癌细胞生长，同时还可激活免疫系统的抗肿瘤作用。TNO155是首个进入临床的SHP2抑制剂，联合其他靶向药物如KRAS抑制剂、BRAF抑制剂的联合治疗有望克服耐药。此次，ASCO也更新了TNO155在成人晚期实体瘤中的早期探索[24]，表现出良好的药代动力学特性及早期安全性和耐受性。SHP2在KRAS/EGFR等靶点的联合应用成为未来发展的趋势。
八、结语
自首个针对EGFR的TKI获批并获得良好的疗效和安全性结果以来，NSCLC研究最重要的目标之一，就是在精准医学背景下对潜在的新靶点获得更深入的了解。针对少见驱动基因如ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、KRAS、NTRK、HER2和SHP2等分子靶向治疗的不断发展，出现了多种罕见驱动基因的新型抗肿瘤药物，相信不久的将来，将有越来越多的NSCLC患者受益于靶向治疗。
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