肺癌发病率已傲居众癌之首。
在中国，肺癌每年新增发病约78.7万人，死亡约63.1万人，死亡人数占所有癌症死亡的27.3%，妥妥的第一大癌。
得了肺癌，就要积极治疗，这个我们都清楚。
但是，治疗以后呢？
目前的意见，就是规律复查，不适随诊。
就是用尽可能规律的、频繁的复查，以尽可能早点发现肺癌复发的证据，好及时干预治疗。
复查是基于影像学检查，包括PET/CT、CT、磁共振、彩超等，发现的是已经长起来的可观测的临床病灶。
说白了，治疗以后，我们唯一能做的，等复发而已。
这东西跟击鼓传花一样，因为谁也不知道命运之鼓停在谁身上，在什么时候停下来，那只能玩命一样密切复查，希望以这种地毯式复查的方法及早地发现复发病灶。
因此，这是一种被动防守的行为。
那么，有没有一种方法，让我们在复发病灶处于襁褓状态就发现它们，这样可以更好地介入干预，从而提高治疗效果？
简单说，能不能实现针对肿瘤复发的预警系统？
以前不行，现在可以了。
ctDNA
早在上世纪九十年代，科学家就已经在肿瘤患者血液中发现一种特定的DNA碎片，即悬浮肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）。
这部分ctDNA，来源于肿瘤细胞坏死、凋亡和分泌的小片段DNA，其携带全面的肿瘤基因信息。
而且，随着研究的深入，科学家发现，肿瘤在任何阶段都会向血液中释放ctDNA，并且随着肿瘤越长越大，分泌的量会越来越多。
完美的肿瘤示踪剂。
但是，ctDNA的检出和鉴别并不像想象中那么水到渠成。
因为肿瘤患者血液中有一大堆的循环游离DNA（cell-free DNA, cfDNA），其中绝大部分来自正常细胞，而只有极少数来自肿瘤细胞；而且，肿瘤越早期，这部分ctDNA所占比例越低。
因此，我们需要一个成熟的技术，以精准的手段将这些低频的信号捕获并有效鉴别出来。
所幸，基因检测技术在近年来飞速发展，已有几个头部基因检测公司具备了这样的技术，可以通过抽血检测ctDNA预测肿瘤复发，即ctDNA-MRD技术。
MRD是molecular residual disease的简称，代表分子水平的肿瘤残余状态。
这里可以看到ctDNA检测和传统影像学检查的不同之处。
传统检查，是发现临床可检测的病灶，就是说必须等病灶长到一定程度（基本都是肉眼可发现程度）才能发现。
ctDNA检查则完全越过视觉限制，单纯通过对肿瘤释放的DNA碎片的识别来有效评估肿瘤的控制状态。
完全是升了一个维度。
打个比方，如果传统检查是发现牛魔王，那么ctDNA检查针对的就是牛魔王身上的牛虱子。
所以，ctDNA-MRD技术可以克服很多因为客观病灶不可视，而导致的病情评估困难。
比如，针对手术切除的肺癌患者，因为原发肿瘤已经切除，传统影像学检查无从评估，而如果此时以ctDNA-MRD技术进行检测，就可以很好地反应血液中的肿瘤残余现象，从而预测其复发状态。
最近，四川华西医院胸外科的刘伦旭教授在Clinical Cancer Research上发表了一项前瞻性临床研究，纳入330名I-III期非小细胞肺癌，在手术前/术后3天以及术后1个月抽取血液标本检测其ctDNA水平。
研究发现，术后ctDNA阳性患者（不论是术后3天还是术后1个月）的复发风险比阴性患者高11倍！
进一步的分析显示，针对术后ctDNA阳性患者开展术后化疗可以有效延长生存（死亡风险下降70%），而针对术后ctDNA阴性患者开展术后化疗则会降低生存（死亡风险提高3倍）。
更值得注意的是，ctDNA-MRD检测发现复发的时间比传统影像学检查提前273天!
很好地证明了ctDNA-MRD技术的有效性。
ctDNA-MRD的应用场景
在目前的循证医学体系中，基于ctDNA的MRD技术已经在早期、中期和晚期肺癌都取得了阳性结果，即都能在这些人群中预测未来的复发风险。
从这个角度来说，只要在理论上还存在复发风险的肺癌患者，不论其接受何种治疗手段，都适合接受MRD检测。
在动态ctDNA-MRD技术的随访支持下：
持续的ctDNA下降，MRD水平下降，提示治疗有效；
持续的ctDNA清零，MRD水平清零，提示病灶彻底清除；
持续的ctDNA上升，MRD水平上升，提示肿瘤负荷增多，复发风险增高。
而且，ctDNA相比传统影像学检查提供的长达9个月的预警期，可以让我们在肿瘤较小的阶段提前进行干预，提高治疗效果。
毕竟，柿子都捡软的捏嘛。
ctDNA-MRD的不足之处
但是，任何医疗手段都有它的局限性。
ctDNA-MRD技术也并非尽善尽美。
首先，关于这个技术的既往报道多见于回顾性临床研究，分析结果存在较大偏倚。
迄今为止，早期肺癌、最大队列前瞻性、高级别证据见刊的只有华西医院刘伦旭教授的LUNGCA研究（就是上文提到的那组数据）。
其次，关于ctDNA划定的MRD标准尚无共识，即ctDNA到了什么程度认为存在分子水平的肿瘤残余，这个标准还没完全确定。
第三，ctDNA-MRD技术背后的治疗革命所蕴含的巨大市场，很容易让一些原本不具备该检测条件的检测平台铤而走险。
在标准尚未完全确定之前，在市场尚未得到明确规范之前，可以预见是ctDNA-MRD检测市场将鱼龙混杂，掺水现象十分明显。
在这种情况下，基于ctDNA-MRD检查结果开展提前的肿瘤干预，将变得十分慎重。
而且，因为这个检测技术理论上需要3-6个月检测一次，并且单次检测价格不菲，因此在技术成本大幅下降之前，仅适合于少数那些经济条件较好的人群。
写在最后
不论如何，ctDNA-MRD技术让我们得以从更高的维度去审视肿瘤控制效果，弥补了传统影像学检查的不足，势必成为肺癌的诊疗评估及随访监测的重要标志物。
郑医生在全球临床研究注册网站（www.clinicaltrials.gov）以ctDNA和lung cancer为关键字输入，得到了96个检索结果。
ctDNA-MRD技术对全球资本的吸引力可见一斑。
人类发展历史上，萌生过很多类似的伟大发明，初看起来不够成熟，却在不久的将来爆发出惊人的力量推动社会生产力发展，甚至完全颠覆生产关系。
我相信ctDNA-MRD技术具备这种潜力。
参考文献：
1. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCANEstimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660.
2. Liquidbiopsy: monitoring cancer-genetics in the blood. Nat Rev Clin Oncol. 2013Aug;10(8):472-84.
3. A mathematical model of ctDNA sheddingpredicts tumor detection size. Sci Adv. 2020 Dec 11;6(50):eabc4308. doi:10.1126/sciadv.abc4308.
4. Perioperative ctDNA-based MolecularResidual Disease Detection for Non-Small Cell Lung Cancer: A ProspectiveMulticenter Cohort Study (LUNGCA-1). Clin Cancer Res. 2021 Nov29;clincanres.3044.2021. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3044.
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