三阴性乳腺癌缺乏激素受体（HR）和人表皮生长因子受体-2（HER2）的表达，对内分泌和靶向治疗均不敏感，是乳腺癌中复发率和死亡率最高的亚型。因此，多年来三阴性乳腺癌领域的研究一直行而不辍，今年早期三阴性乳腺癌、晚期三阴性乳腺癌分别取得了哪些研究硕果？本期【肿瘤资讯】有幸邀请到中山大学附属肿瘤医院王树森教授进行专访，盘点今年三阴性乳腺癌的研究进展，以飨读者。
中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
内科乳腺病区主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
早期三阴性乳腺癌治疗取得“三大进步”，战绩辉煌
王树森教授：相比于HER2阳性、HR阳性乳腺癌患者，三阴性乳腺癌患者的预后较差，并且缺乏有效的治疗靶点。但在2021年，早期三阴性乳腺癌在药物治疗领域取得了明显的“三大进步”，改变了我们的临床实践。
第一大进步是在辅助化疗领域。今年1月份，由中山大学肿瘤防治中心牵头的SYSUCC-001研究[1]登上国际顶级医学期刊JAMA。该研究是一项可手术三阴性乳腺癌标准治疗后卡培他滨节拍维持治疗的Ⅲ期临床研究，结果显示，早期三阴性乳腺癌患者在标准治疗后选择卡培他滨节拍化疗维持一年，可以将早期三阴性乳腺癌的复发风险降低36%，将患者5年的无疾病生存率（DFS）从73.0%提高至82.8%（绝对值差异提高近乎10%）。
图1.SYSUCC-001研究主要终点
该研究是目前国际上首个将节拍化疗用于三阴乳腺癌标准治疗后的维持治疗并取得阳性结果的大型Ⅲ期临床试验。因此，毫无疑问，该研究结果具有重要意义，甚至可以改变目前的临床实践。基于此，2022年V1版美国国立综合网络（NCCN）指南将该研究倡导的治疗模式纳入了指南推荐[2]，今后将进一步指导临床用药，提高三阴性乳腺癌辅助治疗疗效。
第二个进步是在辅助靶向治疗领域。由于BRCA基因突变率在三阴性乳腺癌中占比最高[3]，OlympiA研究[4]旨在探索PARP抑制剂奥拉帕利在治疗携带种系BRCA突变（gBRCAm）的高风险HER2阴性早期乳腺癌中的疗效及安全性。该研究结果在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中正式公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》。
研究共纳入1,836例携带gBRCAm的高风险HER2阴性早期乳腺癌患者，入组患者在完成标准新辅助或辅助化疗、手术和任何需要的放疗之后，随机接受奥拉帕利或安慰剂的治疗，为期1年。中位随访2.5 年的中期分析结果显示，在接受治疗3年后，奥拉帕利组患者无侵袭性疾病生存期（iDFS）较对照组提升了8.8%（85.9% vs. 77.1%，HR=0.58，99.5%CI 0.41~0.82，p<0.0001）。同样，该研究在发表后也被纳入了NCCN新版指南。指南明确推荐，对于存在BRCA胚系突变的三阴性乳腺癌患者，为期一年的奥拉帕利辅助强化治疗，可以进一步提高iDFS，降低疾病复发和死亡风险。这是强化辅助治疗领域第二个重磅临床研究，亦具有重要的临床价值。
图2.OlympiA研究设计
图3. OlympiA研究主要终点
第三个进步是在免疫治疗领域。2021年7月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗（K药）联合化疗用于三阴性乳腺癌的新辅助治疗，术后继续使用帕博利珠单抗单药作为辅助治疗。这一适应证的获批主要基于KEYNOTE-522研究。该研究在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中报告达到了第一个主要终点，帕博利珠单抗+化疗新辅助治疗显著提高早期TNBC患者的病理完全缓解（pCR）率（64.8% vs 51.2%），且后续发表在The New England Journal of Medicine [5]。今年ESMO会议则公布了KEYNOTE-522研究的最新结果[6]，显示达到了主要双终点：pCR（ypT0/Tis ypN0）显著提高（64.8% vs 51.2%，P=0.00055）和无事件生存（EFS）显著改善（84.5% vs 76.8%，P=0.00031）。
图4.KEYNOTE-522研究设计
图5.KEYNOTE-522研究主要终点（EFS）
上述三大研究报道的三阴性乳腺癌患者的DFS均接近于85%，这在早期三阴性乳腺癌的新辅助、辅助治疗领域实现了跨越式的进步。简言之，今年早期三阴性乳腺癌治疗的相关研究战绩辉煌，并且对临床实践产生了巨大的影响，有望改变三阴性乳腺癌的治疗格局。
晚期三阴性乳腺癌治疗闪现“插曲”，新型ADC、免疫联合治疗成果拭目以待
王树森教授：晚期三阴性乳腺在2021年也取得了一些进步。在新型抗体偶联药物（ADC）研究方面，靶向Trop 2的新型ADC（Sacituzumab govitecan，SG）于2020年已被美国FDA批准用于三阴性乳腺癌的后线治疗。中国桥接研究已在今年完成，预计SG将在不久后获批用于国内临床。当然，其他新型ADC类药物也有相应进展。例如，今年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）报道了一种新型的Trop-2靶向ADC药物DS-1062在转移性三阴性乳腺癌队列中的最新结果[7]。数据显示，整体患者经BICR评估的客观缓解率（ORR）为34%，而既往未经拓扑异构酶I抑制剂为基础的ADC药物治疗的患者ORR高达52%。总体而言，ADC类药物在晚期三阴性乳腺癌领域是热门研究方向，也是重要的突破点。希望未来将会有更多新兴ADC类药物出现，由三阴性乳腺癌后线治疗逐渐前移至二线、一线治疗，甚至在新辅助或辅助治疗领域取得更大突破。
今年在晚期三阴性乳腺癌免疫治疗领域，亦取得了一些新进展，尤其是帕博利珠单抗治疗。去年11月，帕博利珠单抗被FDA加速批准用于三阴性乳腺癌的一线治疗，之后被众多国内外指南采纳使用。KEYNOTE-355研究是一项评估帕博利珠单抗+化疗一线治疗局晚或转移性三阴性乳腺癌的随机、双盲的Ⅲ期研究，今年ESMO大会公布了该研究的最终结果[8]，在PD-L1阳性（CPS≥10）患者中，帕博利珠单抗联合化疗显著改善了此类患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。结合既往的研究结果报道，此次更新结果夯实了帕博利珠单抗在三阴性乳腺癌一线治疗的地位。
图6. KEYNOTE-355研究主要终点（不同亚组人群PFS）
图7.KEYNOTE-355研究主要终点（不同亚组人群OS）
此外，2021年免疫治疗也发生了一些“插曲”。2019年，PD-L1抗体阿替利珠单抗基于IMpassion 130研究结果，被美国FDA快速批准联合白蛋白结合型紫杉醇用于三阴性乳腺癌的一线治疗。但近期IMpassion 131研究显示，阿替利珠单抗联合紫杉醇却未显示出患者OS有统计学意义的显著提高。但是个人认为，不同的研究设计、面对不同的人群，可能导致不同的研究结果，而且免疫治疗在晚期三阴性乳腺癌的应用价值已经初步确立，目前仍有一些同类型的研究在进行中，希望这些研究结果尽快公布，让更多患者获益。
除了PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗方案以外，免疫治疗在晚期三阴性乳腺癌领域还有其他值得探索的方向，如免疫联合其他靶向药物治疗等。今年ASCO报道了邵志敏教授牵头的FUTURE-C-PLUS研究结果[9]，该研究探索免疫+化疗+小分子抗血管生成药物用于晚期三阴性乳腺癌一线治疗的疗效和安全性，研究的疗效数据显示，联合治疗组的ORR高达81.3%。该研究提示我们，在免疫联合化疗的基础上，还可以联合其他靶向药物治疗，以进一步提高免疫治疗效果。
图8.FUTURE-C-PLUS研究主要终点
免疫治疗微环境研究方兴未艾，“迷雾”亟待揭开
王树森教授：免疫治疗的疗效与肿瘤特点、肿瘤微环境密切相关。例如，相比于“冷肿瘤”，“热肿瘤”更可能从免疫治疗中获益；前文中提到的FUTURE-C-PLUS研究的生物标志物分析提示，CD8+T细胞是用于筛选对免疫治疗敏感患者的可靠、重复性高的生物标志物。另外，从免疫治疗作用机制来看，免疫治疗并不直接杀伤肿瘤细胞，而是通过主动或被动方式使免疫细胞募集到肿瘤组织中，使机体产生肿瘤特异性免疫应答，从而发挥其抑制和杀伤肿瘤功能。所以，肿瘤微环境对于免疫治疗的疗效至关重要。
前文中提及的IMpassion130研究对三阴性乳腺癌的免疫表型和分子亚型进行了探索性分析[10]，结果显示，PD-L1 免疫炎症型（inflamed）和PD-L1 基底样免疫活化型（BLIA）具有较高的免疫敏感性，腔面雄激素受体型（LAR）肿瘤可能对免疫治疗耐药。当然，该研究还需要进一步的深入探索和验证。
图9.IMpassion130研究的探索性分析
三阴性乳腺癌治疗探索不止，征程不断
王树森教授：三阴性乳腺癌，顾名思义，是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER2均阴性。该定义较为笼统，未来我们还需要对其进行更加精准的定位、分型，从而使患者在治疗上按照精准分型来采取更加个体化的治疗方案。这是三阴性乳腺癌今后最为主要的发展方向。
除此以外，在药物治疗方面，新型 ADC类药物未来可期，将来会有更多的ADC药物进入三阴性乳腺的治疗领域，并且立足于后线治疗，向二线、一线发起冲击，甚至会应用于早期新辅助、辅助治疗；在免疫治疗领域，针对肿瘤微环境因子的相关探索也在进行中。此外，免疫联合治疗，如免疫联合化疗、免疫联合靶向治疗（如联合奥拉帕利）等相关研究也在积极开展，期待这些研究结果的公布。
总而言之，相信随着基础医学、转化医学以及临床研究的进步，三阴性乳腺癌领域一定会有更多的新药物和新理念出现，并进一步提高三阴性乳腺癌的整体治疗效果。
[1] Wang X, Wang SS, Huang H, et al. JAMA. 2021 Jan 5;325(1):50-58.
[2] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®):Non-Small Cell Lung Cancer,Version 1.2022.
[3] Gao X, Nan X, Liu Y, et al. Hum Mutat. 2020 Mar;41(3):696-708.
[4] Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, et al. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2394-2405.
[5] Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. N Engl J Med. 2020 Feb 27;382(9):810-821.
[6] Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. 2021 ESMO. Abstract VP7
[7] Krop I, Juric D, Shimizu T, et al. 2021 SABCS. GS1-05
[8] Rugo HS, Cortés J, Cescon DW, et al. 2021 ESMO. LBA 16.
[9] Chen L, Shao ZM, Wang ZH, et al. 2021 ASCO Abstract 1007.
[10] Leisha AE, Leonard DG, Peter S, et al. 2021 ASCO Abstract 1006.
往期回顾
【醍醐音】之王永胜教授：2021ESMO EMILIA研究亚洲人群数据公布，中国mBC二线治疗何去何从？
【醍醐音】之张清媛教授：内分泌药物大梳理，Giredestrant有望带来破局之钥
【醍醐音】之王晓稼教授：口服SERD Giredestrant SABCS大放异彩，有望打破局限带来全方位治疗突破
【醍醐音】之马飞教授：解密TNBC免疫联合治疗作用机制，探索精准治疗新机遇
排版编辑：肿瘤资讯-Awa
苏公网安备32059002004080号
