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抗体偶联药物DS-8201对于经治HER2阳性晚期NSCLC显示出持久抗肿瘤疗效

2021年12月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

人表皮生长因子受体2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因突变与乳腺癌、胃癌和肺癌等实体瘤发生发展密切相关。针对HER2靶点的抗HER2靶向治疗已经获批乳腺癌和胃癌一线治疗，而抗HER2靶向治疗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的治疗作用仍有待于进一步研究证实。本研究旨在评估抗体偶联药物Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）对于经治HER2突变晚期NSCLC的临床疗效和安全性，结果发现，DS-8201对于经治HER2突变晚期NSCLC具有持久抗肿瘤疗效，并且毒性谱与既往研究一致，相关研究发表在The New England Journal of Medicine杂志。

背景

作为人表皮生长因子受体家族的一员，HER2基因的大多数体细胞突变被证实与乳腺癌、胃癌以及肺癌等多个实体瘤的发生、发展密切相关。在非鳞NSCLC中，HER2突变发生率约为3%，相比于未发生HER2突变NSCLC，HER2突变NSCLC更倾向于发生于年轻、不吸烟、女性患者，并且脑转移的发生率相对更高，预后较差。目前，针对HER2靶点的抗HER2靶向治疗尚未获批用于NSCLC治疗。作为一种抗体偶联药物，DS-8201对于HER2突变NSCLC患者的临床疗效和安全性有待进一步研究证实。

方法

DESTINY-Lung01研究是一项国际性、多中心、Ⅱ期临床研究，入组患者为标准治疗失败的HER2突变NSCLC患者，DS-8201的给药剂量为6.4 mg/kg。主要研究终点为独立委员会评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

结果

基线特征

2018年5月30日至2020年7月21日期间，本研究共纳入91例HER2突变NSCLC患者。入组患者既往接受抗肿瘤治疗的中位线数为2（范围0~7）。95%患者既往接受过含铂化疗，66%接受过抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗。入组患者的基线特征如表1所示。截止2021年5月3日，本研究中位随访时间为13.1个月（范围0.7~29.1月），中位治疗时间为6.9个月（范围0.7~26.4月），15例患者（16%）仍在继续接受DS-8201治疗。

表1 入组患者基线特征

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有效性

就有效性而言，经独立委员会评估，91例患者中有50例患者（55%）评估为客观缓解：1例患者（1%）确认为完全缓解（CR），49例患者（54%）确认为部分缓解（PR），结果如表2所示。疾病控制率（DCR）为92%，并且肿瘤缩小明显，如图1A所示。对于既往接受过包括免疫治疗在内的多种抗肿瘤治疗患者，以及在基线时合并中枢神经系统（CNS）转移的患者，均观察到DS-8201的治疗反应。图1B显示了基线状态肿瘤大小随时间的变化情况。在33例基线时合并CNS的患者中，14例接受过颅脑放疗和19例未接受过颅脑放疗，其中分别有8例和10例患者疗效评估为PR。

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图1 DS-8201抗肿瘤疗效

本研究中位缓解持续时间（DOR）为9.3个月，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，中位总生存期（OS）为17.8个月，具体结果如表2和图2所示。在数据截止时，共有47例患者（52%）死亡，在33例合并CNS的患者中，中位PFS和OS分别为7.1个月和13.8个月。

表2 疗效评估结果

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图2 PFS和OS结果分析

安全性

所有入组患者（91例）均至少发生一次不良事件（AE），88例患者（97%）至少报告有一次DS-8201治疗相关AE。在≥20%患者发生的AE中，大多数为1级或2级；常见AE包括胃肠道和血液系统AE、食欲下降和脱发。42例患者（46%）发生≥3级药物相关AE，最常见的≥3级药物相关AE是中性粒细胞减少症（19%）和贫血（10%）（表3）。13例患者发生5级（即致命性）AE，其中2例被认为与药物相关（表3）。18例患者（20%）发生了严重的药物相关AE。23例患者（25%）由于药物相关AE发生导致治疗中断，另外有31名患者（34%）因AE发生导致减量治疗，这些事件中最常见的是恶心（n=10）和乏力（n=8）。

表3 不良事件发生汇总

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除上述研究者报告AE外，24例患者（26%）发生药物相关的间质性肺病：3例患者为1级，15例患者为2级，4例患者为3级，2例患者为5级。在发生间质性肺疾病患者中，首次报告间质性肺疾病发病的中位时间为141天（范围14~462天），疾病的中位持续时间为43天。在20例既往接受过肺切除术的患者中，有8例发生与药物相关的间质性肺病。

在24例被判定为药物相关性间质性肺病的患者中，21例接受了至少一剂糖皮质激素治疗，其余3例患者未接受糖皮质激素治疗。在这3例患者中，2例1级间质性肺疾病患者根据指南进行了密切监测，1例2级间质性肺疾病患者因考虑疑似感染接受了抗生素治疗。数据截止时，13例患者已经完全恢复，1例患者恢复后存在后遗症，2例患者仍在恢复中，7例患者未恢复，另外1例患者发生死亡。

生物标志物分析

所有入组患者（91例）均携带HER2突变，大多数HER2突变为第20外显子插入突变（86%）。其他不常见HER2突变类型包括第19或第20外显子激酶结构域或第8外显子胞外结构域的单核苷酸变异。肿瘤组织用于评估HER2蛋白表达和基因扩增状态的患者分别有53例和45例。53例患者中有44例检测到HER2蛋白表达（即免疫组化评分为1+~3+），而9例患者未检测到HER2蛋白表达。45例患者中有2例发现HER2扩增。在三个外显子不同HER2突变亚型以及未检测到HER2表达或HER2扩增检测为阴性的患者中，DS-8201治疗的反应如图1所示。

结论

DS-8201在既往接受过治疗的HER2突变NSCLC患者中显示出持久的抗肿瘤活性。就安全性而言，研究中有两例患者发生致命性间质性肺病。本研究中观察到的毒性谱与既往研究报道基本一致。

参考文献

Li BT, Smit EF, Goto Y, Nakagawa K, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2021 Sep 18. doi: 10.1056/NEJMoa2112431. Online ahead of print.

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia

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