肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因，每年估计有200万新发病例和176万死亡病例。在过去的20年，肺癌预测性生物标志物应用和治疗都取得了显著进展，极大改善了肺癌患者的临床预后。本文就非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）筛查、诊断和治疗方面进展，尤其是靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICI）研究进展进行详细阐述。
背景
肺癌作为全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁公众健康。随着对肺癌生物学理解的加深、预测性生物标志物的应用以及治疗方式的改进，肺癌患者预后得以显著改善。降低吸烟率的公共卫生措施有助于降低高收入国家的肺癌发病率，并且可以提高肺癌患者生存率。然而，低收入国家的新发肺癌病例呈现持续上升态势，这与相关国家的戒烟公共卫生倡议滞后、获得卫生保健机会相对较少密不可分。此外，从不吸烟人群肺癌发病率也在持续上升，本文概述了NSCLC和SCLC在筛查、诊断和治疗方面的研究进展，着重介绍了靶向治疗和ICI研究进展。
筛查
早期筛查是减少肺癌相关死亡和提高生存率的主要步骤之一。以往使用胸片筛查研究显示，无论是否进行痰细胞学检查，均未改善肺癌患者预后。在国家肺筛查试验（NLST）中，大约5万例有高危吸烟史的患者被随机分配接受年度低剂量CT或胸片筛查。小样本NELSON研究将肺癌高危男性（研究后期增加少量女性人群）随机分配进行基线低剂量CT检查，然后在15年期间进行4次CT扫描或不进行干预。NLST和NELSON研究均显示，通过低剂量CT筛查，肺癌死亡率显著降低（NLST：风险比HR=0.80，p=0.004；NELSON：HR=0.76，p=0.01）。此外，NLST研究还显示出生存率方面改善（6.7%，p=0.02）。总体而言，对于肺癌高危人群进行低剂量CT筛查非常必要
组织学类型
肺癌是一种异质性疾病，通常分为NSCLC和SCLC两大类，分别占肺癌发病总人群的85%和15%。在NSCLC中，腺癌是最常见的病理类型，其次是鳞状细胞癌，如图1所示。鳞状细胞癌作为以往最常见的组织学类型，其发病率目前已经大幅度降低，部分原因是由于高收入国家吸烟人群的减少以及香烟成分的变化。
图1 肺癌组织学类型
生物标志物检测
化疗作为晚期肺癌的治疗基石，不同病理类型肺癌化疗方案选择存在一定差异。在过去十年中，预测性生物标志物的发现为靶向治疗和免疫治疗创造了新的治疗机会，如图2所示。
图2 初诊晚期NSCLC药物研发历程
肿瘤PD-L1表达
通过免疫组化检测，肿瘤细胞表面PD-L1表达可以作为一种预测性生物标志物，用于指导NSCLC患者抗PD-1或抗PD-L1抗体的治疗决策。目前推荐所有晚期NSCLC患者都应评估肿瘤PD-L1表达水平，以确定哪些患者是化疗联合免疫治疗优先推荐治疗选择。
肿瘤突变负荷（TMB）
尽管目前没有前瞻性数据支持，高TMB可以预测对ICI的治疗反应。目前TMB检测不推荐用于NSCLC和SCLC，但是，鉴于美国食品和药物管理局（FDA）批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于之前接受过治疗的高TMB（≥10个突变/Mb）患者，这一点值得进一步讨论。一项纳入700例患者、10个队列的研究结果显示，与非高TMB组患者相比，帕博利珠单抗对于高TMB组（29% vs 6%）患者的总体反应更高。在接受第一剂帕博利珠单抗治疗后3年，高TMB患者存活的比例明显高于非高TMB患者（32% vs 22%）。TMB是单药ICI治疗反应的独立预测因子。TMB可以提供关于ICI反应的额外预测信息，这有待于后续进一步研究证实。
分子检测
目前指南推荐所有初诊晚期肺腺癌患者进行EGFR、ALK、ROS 1、BRAFV600E、RET和MET第14外显子跳跃突变检测。考虑到更精准治疗选择，建议进行更广泛检测，包括NTRK融合、HER-2过表达和HER-2突变等其他突变靶点。传统观点认为，驱动基因阳性NSCLC多发生于从未或轻度吸烟史的腺癌患者。然而，在所有组织学类型、年龄和吸烟史患者中都可以发现驱动基因突变。目前研究显示，BRAF阳性、MET扩增和KRAS阳性NSCLC患者在吸烟者的发生率高于非吸烟者。因此，所有初诊转移性肺腺癌患者都应进行广泛的分子检测，优先推荐二代测序进行多重分子检测。
驱动基因生物学特征
EGFR敏感突变的发现首次表明，部分NSCLC存在致癌驱动突变，使其对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗敏感。从根本上来讲，驱动基因阳性肺癌遵循共同的生物学框架。致癌驱动基因改变导致激酶信号通路的结构性激活，如图3A所示。这种改变是肿瘤进化的早期克隆事件，并在肿瘤发生发展过程中发生的所有亚克隆中维持。致癌驱动基因改变通常与其他驱动因素相互排斥，这些特征共同构成了TKI对抗这些致癌驱动因素的基础。
尽管靶向治疗的出现显著改善了驱动基因阳性NSCLC的临床预后，但靶向治疗不可避免会出现耐药性，如图3B所示。获得性耐药性可分为三类，具体如图3C所示。靶基因耐药性是指靶基因的改变，其中可能包括靶基因扩增或干扰药物结合的第二位点突变。脱靶耐药性通常通过下游致癌信号通路的重新激活而发生。第三类是表型转化，在患者发生疾病进展后，再次活检显示NSCLC向SCLC转化。
图3 靶向治疗耐药机制
液体活检
肿瘤样本应在诊断时和疾病进展期间获得，当患者接受靶向治疗时，以指导治疗决策。患者可能只有一个部位发生疾病进展，组织活检可能在技术上不可行，或可能存在不可接受的风险。在这种无法获得组织的情况下，血浆中ctDNA的检测，也被称为液体活检，同样可以获得分子信息。在目前临床实践中，使用PCR或二代测序检测ctDNA是FDA批准的唯一血浆检测方法。对于一代和二代TKI治疗失败患者，进行液体活检以评估是否存在EGFR T790M突变是十分必要的。ctDNA也被用于显示肿瘤的异质性和检测残留病灶，但这些用途目前正在研究中。
分期
FDG-PET越来越多地与CT联合用于肺癌分期，FDG-PET可以描述1厘米或更大病变的代谢活动。FDG-PET CT在检测受累纵隔淋巴结方面优于单纯CT或FDG-PET，敏感性为58%~94%，特异性为76%~96%。FDG-PET的优点之一在于识别受累纵隔淋巴结和隐匿的远处转移。在随机对照试验中，FDG-PET CT已经被证明可以防止多达五分之一的肺癌患者进行不必要的胸腔切除术。值得注意的是，FDG-PET对于小于1cm的病变敏感性较低，为了保证分期准确性，可能需要通过EBUS或纵隔镜检查等方法进行纵隔淋巴结取样。
早期NSCLC
目前研究数据显示，Ⅰ期NSCLC患者的5年生存率约为80%，Ⅱ期至Ⅲ期疾病患者的5年生存率为13%~60%。Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者的标准治疗方案是手术切除。对于Ⅱ期、ⅢA期或伴有高危复发因素的ⅠB期患者，辅助化疗可提高5%~10%的生存率。靶向治疗和免疫治疗在早期NSCLC领域也取得了一定临床疗效。
可切除NSCLC
手术
电视辅助胸腔镜手术（VATS）越来越多地被用于可切除早期NSCLC治疗。与开胸术相比，VATS术后并发症发生率低，并且预后与开胸术相似。解剖切除（如肺叶切除术）是Ⅰ期或Ⅱ期NSCLC患者手术方法的金标准。随着相对较小和部分实体性外周腺癌发病率的增加，上述治疗标准可能不再反映目前临床实践。现阶段T1aN0M0 NSCLC患者的回顾性分析显示，许多患者在生理上无法接受肺叶切除术，无形中增加了死亡风险。目前有两项随机对照试验正在评估T1aN0M0 NSCLC患者肺叶切除术与亚肺叶切除术的临床疗效（NCT00499330和NCT03066297）。在研究结果发表之前，肺叶切除术仍是Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC治疗的金标准。
放疗
尽管手术切除是Ⅰ期NSCLC患者的标准治疗方案，对于医学上不能手术的患者，放疗也可以作为替代治疗方案。在Ⅲ期CHISEL试验中，相比于标准放射治疗，体部立体定向放射治疗（SABR）已经被证实可以降低医学上不可切除NSCLC患者局部治疗失败发生率（9/66，14%治疗失败 vs 11/35，31%，HR=0.32，95%CI 0.13~0.77，p=0.01）。与标准放疗相比，接受SABR治疗患者的生存率也得到进一步提高。SABR是目前医学上不可切除Ⅰ期NSCLC患者的首选治疗方法。目前，有两项临床试验比较SABR和手术治疗对于可切除Ⅰ期NSCLC患者的临床疗效（NCT02468024和NCT02984761）。
历史上，术后放疗被考虑用于合并纵隔淋巴结转移的完全切除NSCLC患者。1998年的一项针对9项RCT研究的荟萃分析显示，对于合并纵隔淋巴结转移的完全切除NSCLC，术后放疗并未给患者带来临床获益和伤害。近年来，放射治疗和外科手术技术已经发生了很大变化。ART研究显示，对于完全切除的纵隔淋巴结（N2）阳性NSCLC患者，术后放疗并不能给患者带来生存获益。术后放疗组和观察组患者的3年总生存率分别为66.5%和68.5%。此外，相比于观察组，术后放疗组患者死于心肺原因的患者明显更多（16/99，16% vs 2/102，2%）。RTOG0617研究进一步证实，胸部放疗可以导致心脏毒性风险增加，该临床研究将不可切除Ⅲ期NSCLC患者随机分配到标准剂量（60Gy）或高剂量（74Gy）放射治疗同步化疗治疗。接受高剂量放疗患者比接受标准剂量放疗患者生存率更差，而较高的心脏受量被认为是导致死亡率增加的原因。基于上述研究结果，对于合并纵隔淋巴结转移的完全切除NSCLC，不推荐常规术后放疗。
新辅助/辅助治疗
由于在未切除肿瘤中新抗原和肿瘤内免疫细胞的存在可能会增强免疫激活，ICI在NSCLC新辅助治疗阶段的应用也非常值得探索。与辅助治疗相比，新辅助治疗也提供了更早评估疗效的机会，如图4所示。通常情况下，总生存期（OS）被认为是临床研究的主要研究终点，但可能需要10年以上才能成熟。目前研究显示，主要病理学缓解（MPR）是新辅助化疗临床试验的一个强有力替代研究终点，并且在新辅助化疗联合免疫治疗的相关研究中被广泛采用，这有待于在后续随机试验中的进一步验证。
目前研究表明，阿替利珠单抗、纳武利尤单抗和度伐利尤单抗新辅助免疫治疗的MPR率可以达到14%~45%。在另一项早期研究中，41例接受纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗的患者中约有35例（80%）评估为MPR。此外，还有多项评估辅助ICI治疗的临床研究正在进行。尽管这些临床试验的生存结果还悬而未决，但中期结果令人欣喜。
除新辅助/辅助免疫治疗外，还有多项辅助TKI在早期驱动基因阳性（如EGFR和ALK阳性）NSCLC相关临床研究开展。ADAURA临床研究将完全切除ⅠB~Ⅲ期EGFR阳性NSCLC患者在接受标准辅助化疗后，随机分配到奥希替尼辅助靶向治疗或安慰剂组，治疗持续时间为3年。初步分析显示，奥希替尼组的2年无病生存率为89%，而安慰剂组为53%（HR=0.21，95% CI 0.16~0.28），但总生存数据尚未成熟。奥希替尼辅助靶向治疗显示出的显著无病生存获益能否最终转化为OS获益，有待于后续研究结果公布。目前来看，对于EGFR突变阳性ⅠB~Ⅲ期NSCLC患者，尚无证据表明奥希替尼辅助靶向治疗可以完全替代传统辅助化疗。
不可切除Ⅲ期NSCLC复发率高，预后差。PACIFIC研究结果的公布成功改变了不可切除Ⅲ期NSCLC的治疗格局，同步放化疗后序贯度伐利尤单抗巩固治疗成为不可切除Ⅲ期NSCLC的标准治疗方案（图4）。相比于接受安慰剂治疗的患者，度伐利尤单抗巩固治疗可以显著改善患者无进展生存期（PFS） （17.2个月vs 5.6个月，HR=0.51，95% CI 0.41~0.63）。总生存同样是获益的，度伐利尤单抗巩固治疗组和安慰剂组24个月时的OS率分别为66.3%和55.6%。在安全性方面，度伐利尤单抗巩固治疗并未增加副反应发生，整体安全性可控。与此同时，在放化疗期间或化疗后联合其他免疫检查点抑制剂的相关临床研究也正在进行中。
图4 ICI在NSCLC中应用
转移性NSCLC
EGFR突变晚期NSCLC
EGFR突变是晚期肺腺癌最常见的驱动基因，流行病学研究显示有明显的地理差异，欧洲和亚洲人群发生率15%~62%不等。EGFR 19外显子缺失和21外显子L858R点突变约占EGFR突变的85%，并且可以预测对EGFR TKI治疗的敏感性。相比之下，EGFR第20外显子插入突变会导致对大多数EGFR TKI的耐药性。
相比于传统化疗，第一代（如吉非替尼和厄洛替尼）和第二代（如阿法替尼和达可替尼）EGFR TKI显著改善EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的PFS和OS。奥希替尼是一种三代EGFR TKI，对EGFR敏感突变和EGFR T790M突变患者显示出显著临床疗效，而T790M突变是一代和二代EGFR TKI最常见的耐药突变，发生率约为50%。对于一代和二代TKI治疗失败和合并T790M突变晚期NSCLC患者，相比于培美曲塞联合铂类化疗，奥希替尼耐受性良好，并且显示出更优PFS获益 （10.1个月 vs 4.4个月，HR=0.30，95% CI 0.23~0.41）。
重要的是，与厄洛替尼或吉非替尼相比，奥希替尼可以显著改善初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的OS，并且具有优越的中枢神经系统活性。奥希替尼组中位OS为38.6个月，而厄洛替尼或吉非替尼组中位OS为31.8个月。基于上述临床研究，奥希替尼已经获批EGFR敏感突变晚期NSCLC首选一线治疗方法（图5）。
图5 美国FDA批准转移性NSCLC治疗用药
为了解决耐药性的挑战和提高对EGFR TKI反应的持久性，目前有多项临床研究正在探索靶向治疗与化疗或ICI的联合治疗策略。日本学者发起的Ⅲ期随机对照试验中显示出OS改善；化疗联合吉非替尼治疗组的患者中位OS为50.9个月，而单纯吉非替尼治疗组为38.8个月（HR=0.72，p=0.02）。联合治疗组严重不良事件发生率更高（65% vs 31%），而印度学者发起的吉非替尼联合化疗的随机对照试验也显示了类似中期结果。由于奥希替尼已经成为EGFR敏感突变晚期NSCLC首选一线药物，对于化疗联合奥希替尼的治疗结果充满期待。对于初治或奥希替尼治疗耐药患者，第三代EGFR TKI Lazertinib和EGFR-MET抗体amivantamab在单独和联合使用的早期试验中也显示出了良好的活性，对此也充满期待。
ALK基因重排
ALK基因重排导致ALK融合蛋白的异常表达，在NSCLC发生率约为3%~5%（ALK阳性NSCLC；图1）。相比于传统化疗，一线克唑替尼可以显著改善ALK阳性晚期NSCLC临床预后。相比于一代ALK TKI克唑替尼，塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼和恩沙替尼等二代TKI在中枢神经系统有更高浓度。一线阿来替尼、布加替尼和恩沙替尼优于克唑替尼，可以显著改善ALK阳性晚期NSCLC的中位PFS（图5）。研究者评估阿来替尼的中位PFS为34.8个月，布加替尼的中位PFS为24个月，接受阿来替尼的患者5年OS率可以达到62.5%。基于上述研究结果，阿来替尼和布加替尼已经获批FDA，用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗。
最近，一种可以透过血脑屏障的新型、第三代ALK TKI劳拉替尼已经进入临床，相比于第二代ALK TKI显示出对ALK耐药突变更广泛的活性，包括克唑替尼和二代TKI耐药最常出现的ALKGly1202Arg突变。在Ⅲ期CROWN临床研究中，相比于克唑替尼，劳拉替尼同样被证明可以改善患者PFS（未达到 vs 9.3个月，HR=0.28，95% CI 0.19~0.41）。就安全性而言，劳拉替尼耐受性良好。
其他驱动基因改变
ROS1
ROS1重排在NSCLC发生率大约为1%~2%，如图1所示。克唑替尼是第一个在ROS1阳性NSCLC中证实具有临床活性的药物。中位PFS（在未接受治疗或接受化疗的患者中）在15.9~19.3个月之间（图5）。恩沙替尼是一种NTRKs、ROS1和ALK抑制剂，在ROS1阳性NSCLC患者中显示出全身和颅内活性，总缓解率接近80%，中位PFS为19个月（图5）。克唑替尼和恩沙替尼目前已经被FDA批准用于ROS1阳性NSCLC治疗。劳拉替尼和repotrectinib等和克唑替尼和恩沙替尼比较，是更有效的抑制剂，同样也显示出显著抗肿瘤活性，并且克服了克唑替尼耐药ROS1阳性NSCLC患者中发生的各种耐药机制。
BRAF
大约4%NSCLC患者会发生BRAF激活突变（图1），但这些病例中仅有一半涉及Val600Glu残基的改变。初步试验表明，单药BRAF抑制剂对BRAFV600E阳性NSCLC显示出一定临床疗效，而BRAF和MEK抑制联合治疗可以产生更高的应答率（总缓解率ORR约60%）和更长的中位PFS（约10个月；图5）。
NTRK
NTRK基因融合可导致致癌融合蛋白，在NSCLC发生率约为1%（图1）。拉罗替尼和恩曲替尼两种TRK抑制剂，已经获得FDA加速批准用于NTRK阳性实体肿瘤（图5）。在拉罗替尼的Ⅰ期和Ⅱ期试验中，NTRK融合肿瘤患者的ORR为79%，中位反应持续时间为35.2个月。恩曲替尼ORR为57%，中位缓解持续时间为10个月。
MET
肺癌中致癌MET激活可发生在MET第14外显子跳跃性突变中，从而减少MET蛋白的降解或MET基因扩增（图1）。卡马替尼和特普替尼均为具有颅内活性的MET抑制剂，已获得FDA加速批准，用于治疗MET第14外显子跳过突变NSCLC。卡马替尼在初治患者中ORR为68%，中位缓解持续时间为12.6个月（图5）。特普替尼在初治患者的ORR为44%，所有患者无论既往治疗情况，中位缓解持续时间均为11.1个月。
RET
RET重排发生于1%~2%的肺腺癌患者（图1）。与卡博替尼等多靶点激酶抑制剂相比，新的RET TKI具有更高抗肿瘤活性和更小毒性。Selpercatinib作为一种特异性RET抑制剂，Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，既往接受过化疗患者的ORR为64%，既往未接受过治疗患者的ORR为85%。既往接受过治疗和初治患者的中位PFS分别为16.5个月和未达到（图5）。最常见的严重副作用是高血压和转氨酶升高。Selpercatinib已获得FDA的加速批准。帕拉西替尼是另一种有效的选择性RET TKI，已被FDA批准用于转移性RET阳性NSCLC患者。帕拉西替尼在未接受治疗患者的ORR为73%，在接受过治疗患者的ORR为61%。
新兴靶点
HER 2
DS-8201和TDM1两种抗体偶联药物已经在HER2突变NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性。DS-8201已被FDA授予突破性治疗称号。在接受DS-8201治疗的患者中反应率为61.9%，中位PFS为14个月。在一项TDM1用于多线治疗HER 2阳性NSCLC的临床研究中，反应率为31%，中位PFS为5个月。这些药物在HER2蛋白过表达的NSCLC中的相关研究正在进行中。
KRAS
KRAS突变发生于约25%肺腺癌患者，靶向KRAS突变的治疗极具挑战性，但KRASGly12Cys突变的独特性导致了新的化合物AMG510、MRTX849和其他KRASGly12Cys抑制剂的开发。AMG510和MRTX849已进入早期临床试验，初步报告显示，上述药物对30~50%患者有活性。SHP2抑制剂、EGFR TKI和ICI的新组合对于KRAS突变患者临床疗效的研究也在开展中。
ICI
单药ICI
抗PD-1和抗PD-L1单药治疗试验的研究人群以PD-L1肿瘤表达水平作为预测生物标志物（图5）。帕博利珠单抗和阿替利珠单抗被批准用于PD-L1表达水平≥50%晚期NSCLC患者，Ⅲ期随机对照临床研究结果显示，对于PD-L1表达水平≥50%晚期NSCLC患者，帕博利珠单抗相比于传统化疗可以显著改善患者OS（26.3个月 vs 14.2个月，HR=0.62，95% CI 0.48~0.81）。
目前，有两项临床试验比较了阿替利珠单抗（IMpower110）或帕博利珠单抗（KEYNOTE-042）与化疗对于PD-L1表达水平≥1%患者的临床疗效。ICI组中观察到的生存获益在PD-L1表达水平≥50%的亚组中最为显著。在这些试验中，免疫治疗的严重治疗相关不良反应发生率较低（免疫治疗组为13%~27%，化疗组为41%~53%）。
Cemiplimab是一种抗PD-1抗体，与化疗相比，在PD-L1表达水平≥50%的转移性NSCLC患者中同样显示出OS和PFS获益，目前正在FDA的优先审查中。另外两项针对纳武利尤单抗和度伐利尤单抗的临床研究结果显示，相比于一线化疗，一线ICI治疗并未显示出生存获益，这可能与PD-L1临界值选取、治疗组患者差异等因素相关。
化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂
与单药ICI研究相比，抗PD-1和PD-L1抗体联合化疗的临床试验并未对PD-L1表达水平进行区分（图5）。在非鳞NSCLC相关临床研究中，相比于单纯化疗，抗PD-1或PD-L1抗体联合铂类化疗疗效更优。在Ⅲ期KEYNOTE-189试验中，帕博利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组患者的的中位OS分别为22.0和10.7个月（HR=0.56，95% CI 0.45~0.70）。亚组分析显示，不论PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合化疗均可以给患者带来生存获益。联合治疗组和单纯化疗组的有效率分别为47.6%和18.9%。不良反应方面，两组严重治疗相关不良反应的发生率相似。由中国学者发起的信迪利单抗（PD-1抗体）和舒格利单抗（PD-L1抗体）的随机Ⅲ期临床试验同样证实，ICI联合化疗相较于单纯化疗PFS更优。
阿替利珠单抗联合化疗同样在初治非鳞NSCLC患者中显示出显著临床疗效，相比于接受贝伐单抗+紫杉醇+卡铂（BCP）治疗，阿替利珠单抗+贝伐单抗+紫杉醇+卡铂（ABCP）疗效更优（19.2个月vs 14.7个月）。在严重治疗相关不良反应发生率方面，二者未见明显差异（56% vs 48%）。IMpower 130临床研究显示，相比于单纯化疗，阿替利珠单抗+卡铂+白蛋白结合型紫杉醇显著改善患者OS（18.6个月vs 13.9个月，HR=0.79）。然而，阿替利珠单抗联合卡铂（或顺铂）+培美曲塞可以改善非鳞NSCLC患者PFS，但未显示出OS获益。不论PD-L1表达水平如何，纳武利尤单抗联合化疗相比于单纯化疗未显示出治疗优势。基于上述研究结果，化疗联合帕博利珠单抗、ABCP、卡铂+白蛋白结合型紫杉醇联合阿替利珠单抗已获得FDA批准用于驱动基因阴性非鳞NSCLC一线治疗（图5）。
对于鳞状NSCLC，与单纯化疗相比，化疗（卡铂+紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）联合帕博利珠单抗可以显著改善治疗有效率和生存期。联合治疗组的有效率和中位OS分别为57.9%和15.9个月，而这一数字在单纯化疗组仅为38.4%和11.3个月（图5）。在IMpower 131研究中，与单纯化疗相比，阿替利珠单抗联合化疗并未改善鳞状NSCLC患者的OS。
目前而言，驱动基因阳性NSCLC对于免疫治疗的有效性还有待于进一步研究证实。在IMpower 150研究中，对于EGFR敏感突变患者，与BCP相比，ABCP可以给患者带来潜在生存获益。但该亚组样本量很小，单独阿替利珠单抗联合卡铂+白蛋白结合型紫杉醇的临床试验并未显示出上述治疗对EGFR敏感突变NSCLC患者的临床获益。此外，回顾性分析显示，单药抗PD-1和PD-L1抗体对驱动基因阳性NSCLC患者基本无效。
ICI联合治疗
在转移性黑色素瘤中，与单药治疗相比，抗CTLA-4抗体联合抗PD-1或抗PD-L1抗体可以显著改善患者OS。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对初治NSCLC的临床研究结果显示，无论PD-L1表达水平如何，联合治疗均可改善患者OS（PD-L1<1%：OS 17.2个月 vs 12.2个月；PD-L1≥1%：17.1个月 vs 14.9个月）。基于上述临床研究结果，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗已被FDA批准用于PD-L1表达≥1%的转移性NSCLC患者一线治疗（图5）。上述适应症批准并未扩展到PD-L1表达水平小于1%的亚组，主要原因在于这是一个探索性研究终点。两组间严重治疗相关不良事件发生率相似，但联合治疗组因AE发生导致停药的患者比例更高（18.1% vs 9.1%）。
在Checkmate 227临床研究中，部分患者出现快速进展，为了减轻这些事件，Checkmate 9LA研究探索了纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合两个周期含铂药物化疗的临床疗效。结果显示，无论PD-L1表达水平如何，上述联合治疗方式疗效均优于化疗（PD-L1<1%：HR=0.62，95% CI 0.45~0.85；PD-L1≥1%：HR=0.64，95% CI 0.50~0.82）。与预期一样，联合治疗组严重治疗相关不良事件发生率更高（47% vs 38%）。FDA已经批准伊匹木单抗+纳武利尤单抗联合两个周期含铂化疗用于驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗（图5）。相比之下，在MYSTIC试验中，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合替雷利珠单抗并未改善PFS和OS。此外，在另外一项临床试验中，相比于度伐利尤单抗联合曲美木单抗，度伐利尤单抗+曲美木单抗+化疗并未显示出生存获益。
综上所述，ICI在转移性NSCLC的初始管理中至关重要。对于PD-L1表达水平≥50%的患者，可以采用帕博利珠单抗或阿替利珠单抗单药治疗、化疗联合免疫治疗或双免疫检查点抑制剂联合或不联合化疗。对于PD-L1表达水平<50%的患者，化疗联合抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是标准治疗方案。
治疗时长
抗PD-1和PD-L1抗体治疗的最佳持续时间尚未确定，Checkmate 153探索性研究表明，相比于治疗12个月患者，纳武利尤单抗持续治疗可以改善疾病稳定、部分或完全缓解患者的OS（未达到vs 32.5个月，HR= 0.6，95% CI 0.37~0.99）。另外两项试验结果显示，完成24个月纳武利尤单抗和帕博利珠单抗治疗患者的OS更优。总体而言，目前数据支持对疾病稳定、完全或部分缓解患者进行至少2年的ICI治疗。
SCLC
SCLC以生长迅速、高转移倾向和生存率差著称，就分期而言，SCLC通常分为广泛期和局限期。局限期SCLC采用放化疗和预防性脑照射为主的综合治疗模式。Peters及其同事进行的一项研究显示，局限期SCLC患者在完成放化疗和预防性脑照射后，相比于观察组，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗巩固治疗并未改善患者PFS。对于广泛期SCLC而言，阿替利珠单抗或度伐利尤单抗联合化疗已经成为上述患者的标准治疗方案，而纳武利尤单抗或帕博利珠单抗联合化疗相比传统化疗未显示出生存获益。对于SCLC二线治疗，拓扑替康是唯一获批FDA的治疗药物
结论
随着对肺癌生物学研究的不断深入、靶向治疗及免疫治疗药物研发的加速等，肺癌患者的整体预后得以显著提升。肺癌患者的治疗越来越精准化、个体化，期待后续更多临床研究结果公布，以指导临床实践。
Thai AA, Solomon BJ, Sequist LV, et al. Lung cancer. Lancet. 2021 Aug 7;398（10299）:535-554. doi: 10.1016/S0140-6736（21）00312-3.
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