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【JAMA Oncol】AAML1331试验：三氧化二砷和全反式维甲酸治疗高危儿童APL达2年EFS率 96.4%，OR率100%

2021年12月17日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

既往指南和研究证明，全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷治疗对标准风险的急性早幼粒细胞白血病(APL)成人的治疗有益。然而，目前尚不清楚类似的方案对于高危APL或标准风险APL儿科患者的治疗是否安全有益。2021年《美国医学会杂志·肿瘤》（JAMA Oncol）上发表的这项研究则主要讨论ATRA联合三氧化二砷治疗的 APL 儿科患者的疗效和安全性。

研究背景

APL是目前最可治愈的急性髓系白血病亚型。在既往APL0406研究纳入了随机接受AIDA2000化疗方案或ATRA/三氧化二砷单药治疗的标准风险APL成人患者。ATRA/三氧化二砷组患者的2年无事件生存（EFS）率极佳（97%）。澳大利亚APML4研究中使用的方案是伊达比星和ATRA/三氧化二砷诱导治疗、ATRA/三氧化二砷巩固2个周期和化疗维持8个周期。23例高危APL患者的2年EFS率为83%。AAML0631是一项对新诊断的APL儿童患者的历史对照前瞻性研究，结果表明含三氧化二砷的治疗中蒽环类化疗使用率累积降低约40%,同时在标危APL(97%)和高危APL(83%)患者中，2年EFS佳，复发风险较低(4%)。本研究评估以ATRA和三氧化二砷为基础的方案治疗是否安全，是否允许在标危或高危APL患儿中消除或大幅减少化疗的使用。

研究方法

AAML1331研究是一项在澳大利亚、加拿大和美国等国家和地区的85家儿科肿瘤中心的非随机、非劣效性试验。随访至2020年10月31日，与AAML0631研究中APL患者的历史对照组相比，分析了154例APL儿童患者的生存结局。

入组标准为：

年龄1～21岁
形态学特征和细胞遗传学检测确定新诊断的APL
WBC计数：标准风险APL队列 < 10000/μL，高风险APL队列≥10000/μL）
qPCR检测确认维甲酸受体α(PML-RARα)

诱导治疗包括每日两次口服ATRA（12.5 mg/m²/次）和每日静脉注射三氧化二砷(0.15 mg/kg)；两种治疗均从第1天开始，并持续至少28天，直至确认血液学完全缓解或血液学完全缓解伴血液学不完全恢复（允许最长70天）。

高危APL患者在第1、3、5和7天接受4次伊达比星给药，每次12.0 mg/m²，以及在第1-14天接受分化综合征经验性治疗和地塞米松2.5 mg/m²每日两次。所有患者均接受4个周期（3个周期，持续8周；1个周期，持续4周）的ATRA/三氧化二砷巩固治疗，无维持治疗。试验登记ClinicalTrials.gov（编号为NCT02339740）。

研究结果

从2015年6月29日至2019年5月7日，该研究共纳入 154例患者。中位年龄为14.4岁，98/154 (63.6%)例为标危APL，56/154 (36.4%)例为高风险APL；101/144例(70.1%)有染色体易位t(15；17)，而43/144 (29.9%)患者有额外的基因异常。 AAML0631研究中患者的临床特征相似（图1）。

图1患者特征

疗效分析

标危APL患者的中位随访时间为24.7个月（范围：0～49.5个月），高危APL患者的中位随访时间为22.8个月（范围：0～47.7个月）。标危APL患者的2年EFS率为98.0%，总生存（OS）率为99.0%；高危APL患者的2年EFS率为96.4%，OS为100%（标危APL患者的非劣效性界值为10%，高危APL患者的非劣效性界值为14.5%）（图2）。

图2AAML1331 vs AAML0631疗效结果

安全性分析

AAML1331 vs AAML0631研究中诱导治疗期间的死亡率为0.6%vs4.0%（P=0 .08），标准风险APL患者中死1.0%vs 0%（P=0.16），高危APL患者中0%vs11.4%（P=0.02）。ATRA/三氧化二砷治疗的分化效应可导致WBC计数增加，在诱导治疗过程中，有24/98例(24.5%)标准风险APL患者和17/56例(30.4%)高风险APL患者的症状符合分化综合征，最常见的症状是呼吸窘迫（68.3%）和发热（63.4%）。另一方面AAML1331诱发发生了更严重的并发症急性肾衰竭(n=2)或低血压(n=6)，但未发生充血性心力衰竭病例。心脏不良事件报告显示器官功能障碍的发生率较低。在诱导治疗期间，仅有20/153 (13.0%)患者发生了具有临床意义的出血或血栓形成事件。总体而言，治疗耐受良好，发热性中性粒细胞减少症和感染的发生率较低。与AAML0631研究相比，AAML1331研究中患者的住院天数较少（巩固周期4的中位数分别为0天[范围，0～21天]vs 13天[范围，0～34天]；P<0.001）。这些结果符合预定的非劣效性标准。

研究结论

对于标危APL儿童患者，含ATRA和三氧化二砷的无化疗方案产生了积极的疗效结局，该方案在诱导治疗期间使用了4剂伊达比星，且无维持治疗，并且高危APL患者也获得了积极的疗效结果。2年EFS估计值不劣于历史对照组。该研究提示，该方案具有治疗持续时间更短、蒽环类药物和鞘内化疗暴露更低以及住院天数减少等优势。

参考文献

Kutny MA, Alonzo TA, Abla O, et al. Assessment of Arsenic Trioxide and All-trans Retinoic Acid for the Treatment of Pediatric Acute Promyelocytic Leukemia: A Report From the Children's Oncology Group AAML1331 Trial [published online ahead of print, 2021 Nov 11]. JAMA Oncol. 2021;e215206. doi:10.1001/jamaoncol.2021.5206

责任编辑：Amiee
排版编辑：Luna

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