三阴性乳腺癌（TNBC）较其他乳腺癌亚型周围淋巴浸润细胞更丰富，因而为免疫治疗提供了良好的肿瘤免疫微环境基础。目前，PD-1/PD-L1抑制剂在TNBC免疫治疗的探索已初露曙光，但是在免疫联合化疗领域，不同临床试验结果存在异质性，其差异提示不同的化疗药物可能会对肿瘤微环境有不同的影响，进而影响免疫检查点抑制剂的治疗效果。基于此，系统解析用药前后肿瘤微环境变化的研究正在陆续开展。2021年10月14日，中国医学科学院肿瘤医院刘芝华教授、北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民教授、中国医学科学院肿瘤医院马飞教授和徐兵河教授合作在Cancer Cell上发表了TNBC免疫治疗联合化疗作用机制探索的最新研究成果。因此，本期【肿瘤资讯】有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院马飞教授分享此项研究成果，并梳理TNBC免疫治疗领域的新进展。
教育部长江学者特聘教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委
国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
健康中国行动推进委员会健康科普专家
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长
全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长
中华肿瘤健康管理学院院长
中国健康管理协会健康传播分会副会长
博鳌肿瘤创新研究院理事长
北京乳腺病防治学会副理事长
北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委等职
获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”、“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号。
TNBC治疗成功“加免”，免疫联合治疗屡有突破
马飞教授：由于TNBC相比其他亚型乳腺癌周围浸润淋巴细胞比较丰富，免疫微环境基础更好，并且TNBC肿瘤突变负荷相对比较大、PD-L1表达比较高，所以目前来看，TNBC相比其他分子亚型乳腺癌，更可能从免疫治疗中获益，更适合于免疫治疗。基于此，TNBC率先在乳腺癌领域进行了相关的免疫治疗研究探索。
在TNBC免疫治疗领域，单药治疗是最早开始尝试应用的方向，但是单药治疗的效果对于大部分TNBC患者而言并不理想，无论是PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂，单药治疗应答率并不高。
免疫治疗更重要的应用方向是联合治疗。免疫治疗可以通过联合不同的治疗策略提高免疫治疗应答率，包括联合化疗、靶向治疗、其他免疫治疗、细胞治疗、局部放疗等。在上述联合策略中，免疫联合化疗应用最为广泛，近年来亦在早期TNBC新辅助治疗、晚期TNBC一线治疗以及多线治疗中取得了相应进展。其中较为突出的研究进展主要集中于两大方面：其一，在晚期TNBC中，IMpassion 130研究结果显示，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇在晚期TNBC的一线治疗中取得了阳性结果，在意向性治疗（ITT）人群中，免疫细胞（IC）PD-L1阳性人群的PFS获益更为显著，OS也有获益趋势。KEYNOTE-355研究表明，以帕博利珠单抗联合化疗，可以显著延长在PD-L1表达（CPS≥10）的患者中的无进展生存期（PFS），尤其是同时取得了PFS、OS双重获益。
图1.IMpassion 130研究中PD-L1阳性人群的PFS显著延长，OS超过2年
图2.KEYNOTE-355研究设计及主要研究终点
其二，在早期TNBC新辅助治疗中，IMpassion 031研究、KEYNOTE-522研究均证实，在新辅助化疗的基础上无论加入PD-L1抑制剂还是PD-1抑制剂，都能显著提高TNBC患者的病理学完全缓解（pCR）率，甚至能带来无事件生存（EFS）率的改善。
基于上述研究进展，总体而言，联合治疗在TNBC中有广阔的应用前景。但是，免疫联合化疗仍有很多问题值得进一步探索，包括优势获益人群的筛选、联合免疫检查点抑制剂的种类选择、联合化疗药物的选择等。
剖析IMpassion 131研究“折戟”之因，探索TNBC免疫治疗联合化疗作用机制
马飞教授：IMpassion 130研究是首个免疫联合化疗在晚期TNBC的Ⅲ期临床研究中取得阳性结果的临床试验，其结果显示，在ITT人群中，阿替利珠单抗组对比安慰剂组PFS显著延长，这一结果令国内外同行倍受鼓舞。基于IMpassion130研究的成功，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速审批准用于PD-L1阳性晚期TNBC一线治疗，并且美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和AGO指南均推荐其用于PD-L1阳性晚期TNBC患者的一线治疗。之后，另一项全球多中心的IMpassion131研究正式开展，该研究设计与IMpassion 130研究相似，主要区别在于IMpassion 131研究以更常见的紫衫类化疗药物紫杉醇替代了白蛋白紫杉醇。
图3. IMpassion 131研究设计
该研究是在中国注册的临床研究，一方面旨在验证IMpassion 130研究结果，另一方面旨在提升PD-L1抑制剂阿替利珠单抗在中国TNBC患者中的可及性。虽然在其他瘤种当中，紫杉醇抗过敏激素预处理对免疫治疗效果影响不大，但在该研究开启之初，我们仍然对激素预处理是否会影响免疫治疗疗效怀有顾虑。除此以外，我们还两大困惑：第一，PD-L1表达阳性是否为最理想的优势人群？第二，紫衫类药物是否是联合化疗药物的最佳选择？
基于此，我们开展了一些机制相关的基础研究，旨在利用先进的单细胞测序技术、空间转录组测序技术，分析肿瘤免疫微环境，以期进一步了解TNBC免疫治疗相关机制，明确优势获益人群以及最佳的化疗药物搭档，最终提升TNBC诊疗水平。虽然IMpassion 131没有达到首要研究终点，但是，这是否意味着阿替利珠单抗联合紫衫类化疗在TNBC中彻底宣告失败？在IMpassion131研究中，我们可以发现有一部分患者可以显著获益，甚至有完全缓解（CR）的患者。至于该试验为何宣告失败，由本中心牵头进行的基础研究探究了其内在原因，这项研究结果提示免疫治疗联合的化疗药物不一样，产生的协同效果亦不同；紫杉醇联合阿替利珠单抗在TNBC治疗中存在缺陷，紫杉醇并非是免疫联合治疗的好搭档。
图4.课题研究方案
TNBC免疫微环境研究初步解决免疫联合化疗的两大困惑，未来还需进一步遴选联合治疗的优势获益人群
马飞教授：前文中提到，此项基础研究旨在解决两大困惑（免疫联合化疗优势人群及最佳化疗联合药物），目前该研究也取得了一些初步结果。针对第一个困惑，研究发现，免疫联合化疗应答人群有共同的免疫微环境特征：高水平的基线CXCL13+T细胞，包括CD8-CXCL13T细胞、CD4-CXCL3；滤泡B(BōB)细胞，以及CXCL9和CXCL10的促炎性巨噬细胞。
图5.接受免疫联合化疗后不同响应患者免疫微环境特征
针对第二个困惑，IMpassion131研究的失败给予我们警示，并非所有的化疗药物都可以与免疫治疗发挥良好的协同作用。此项基础研究就显示，紫杉醇单药化疗方案能够显著降低响应患者肿瘤微环境中的CXCL13+ T细胞，并导致具有免疫抑制功能的巨噬细胞在肿瘤微环境中富集。所以，紫杉醇与白蛋白紫杉醇相比，虽然同样有杀伤肿瘤的作用，但对于肿瘤免疫微环境是不利的，经紫杉醇治疗后，患者的免疫微环境会向PD-L1抑制剂非应答状态发展，所以PD-L1抑制剂+紫杉醇在TNBC中并没有实现“1+1>2”的目标，反而效果为“1+1<2”。
图6.不同治疗后关键免疫细胞亚群的特征（A）和有应答和无应答肿瘤微环境的免疫特征（B）
该研究对经阿替利珠单抗联合紫杉醇治疗免疫微环境变化进行了初步探索，但由于研究样本量不大，所以未来仍有待大样本量研究来验证上述结果。此外，后续还需要完善以下工作：第一，将基础研究成果转化至临床。研究中使用的单细胞测序等检测项目价格昂贵，对标本要求极高，而我们需要在临床实践中采用临床可及性高的手段，例如传统的免疫组化、免疫荧光等。与此同时，检测手段还要兼顾精确性，需要能够检测出肿瘤免疫微环境的各项特征，最终筛选出最佳优势人群；第二，继续研究白蛋白紫杉醇联合免疫检查点抑制剂的协同作用机制，探索其疗效“1+1>2”的原因；第三，探索免疫联合其余化疗药物（GP、吉西他滨+铂类、蒽环等）或其他治疗方案（放疗等）的疗效及安全性。若上述几个方向的基础研究取得了一定进展，则未来还需要开展一些前瞻性、大样本的临床研究，验证以上研究结果，将科学发现转化为临床应用，最终使患者获益。
TNBC治疗挑战重重，向TNBC免疫辅助治疗方向继续出发
马飞教授：TNBC无论在组织形态、基因背景、治疗反应、还是预后方面都存在明显的异质性。未来我们需要进一步细分TNBC的分子亚型，并针对不同亚型采取相应的治疗策略。TNBC免疫治疗亟待探索方向如下：第一，使用临床可及的手段，筛选免疫治疗的优势人群。其中可能涉及其他肿瘤标志物（Biomarker）的探索；第二，明确联合方案的种类以及使用时机（同步或序贯）；第三，既往免疫联合治疗已在TNBC的早期新辅助治疗、晚期一线及多线治疗领域进行了探索，因此，未来我们还需要探索TNBC免疫辅助治疗的疗效。
目前，在TNBC辅助治疗领域，很多相关研究正在开展，涉及免疫联合化疗辅助治疗、化疗结束后免疫强化辅助治疗等，但是上述研究是在前文中基础研究结果公布之前启动的，所以研究结果的参考价值还未可知，希望亚组分析能给我们带来一些提示。基于基础研究的成果，本中心目前也启动了一些新研究，并在全国多家中心开展。该研究计划在筛选出免疫治疗的优势人群后，在患者经术前新辅助治疗后进行术后免疫辅助治疗。期待以上临床研究取得较好的研究结果，进一步提高TNBC免疫辅助治疗的疗效。
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