第63届美国血液学年会（ASH）已于12月11日~14日正式召开，目前大会正在以线上及线下的形式如火如荼地进行着。在这场全球血液界规模最大的会议上，多项重磅研究结果公布。【肿瘤资讯】聚焦线上会议现场，第一时间对本次大会当日发布的重磅研究进行报道。当地时间13日是会议第3天，让我们看看会场有哪些关注焦点吧！
AGILE：一项在新诊断IDH1突变的急性髓系白血病患者中比较Ivosidenib+阿扎胞苷与安慰剂+阿扎胞苷的全球、随机、双盲、3期研究
摘要号：697
原标题：AGILE: A Global, Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study of Ivosidenib + Azacitidine Versus Placebo + Azacitidine in Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia with an IDH1 Mutation
第一作者：Pau Montesinos, PhD, MD
汇报时间：2021年12月13日，周一，2:45 PM
Ivosidenib是一种口服、强效、IDH1突变(mIDH1)酶抑制剂，FDA批准其用于治疗复发/难治性mIDH1 AML成人患者和新诊断的mIDH1 AML成人患者，这些患者通常年龄≥75岁或患有不适合强化诱导化疗的合并症。先前一项23例新诊断的mIDH1 AML患者的1b期研究数据显示，ivosidenib+阿扎胞苷(IVO+AZA；NCT02677922)具有良好的安全性特征和令人鼓舞的临床活性。因此研究者开展了这项全球、双盲、随机、安慰剂对照3期研究，将患者以1:1的比例随机接受IVO 500 mg每日一次+AZA 75mg/m2皮下或静脉给药，持续7天，28天为一个周期，或安慰剂+AZA(PBO+AZA)，并按地区和新发与继发性AML进行分层。
共146例患者接受随机分组：IVO+AZA组72例（中位年龄76.0岁），PBO+AZA组74例（中位年龄75.5岁）。在IVO+AZA组中，54例(75.0%)患者为新发AML，18例(25.0%)患者为继发性AML。 EFS具有统计学显著性(HR=0.33[95%CI 0.16，0.69]；P=0.0011)，有利于IVO+AZA组。IVO+AZA组的中位OS为24.0个月，PBO+AZA组为7.9个月(HR=0.44[95%CI 0.27，0.73]；P=0.0005)。IVO+AZA组的CR率为47.2%（34/72例患者；95%CI 35.3%，59.3%），PBO+AZA组为14.9%（11/74例患者；95%CI 7.7%，25.0%）(P<0.0001)。IVO AZA组的中位至CR时间为4.3个月，PBO+AZA组为3.8个月。IVO+AZA组的CR+CRh率为52.8%（38/72例患者；95%CI 40.7%，64.7%），PBO+AZA组为17.6%（13/74例患者；95%CI 9.7%，28.2%）(P<0.0001)。IVO+AZA与PBO+AZA的24周CR率分别为37.5%和10.8%。IVO+AZA组的ORR为62.5%（45/72例患者；95%CI 50.3%，73.6%），PBO+AZA组为18.9%（14/74例患者；95%CI 10.7%，29.7%）(P<0.0001)。所有报告的P值均为单侧。IVO+AZA组与PBO+AZA组中发生率>20%的常见所有等级不良事件(AE)为恶心(42.3%vs 38.4%)、呕吐(40.8%vs 26.0%)、腹泻(35.2%vs 35.6%)、发热(33.8%vs 39.7%)、贫血(31.0%vs 28.8%)、发热性中性粒细胞减少(28.2%vs 34.2%)、血小板减少(28.2%vs 20.5%)、便秘(26.8%vs 52.1%)，和肺炎(23.9%vs 31.5%)。IVO+AZA组66例(93.0%)患者和PBO+AZA组69例(94.5%)患者发生了≥3级AE。IVO+AZA组与PBO+AZA组中发生率> 20%的常见≥3级AE包括发热性中性粒细胞减少(28.2%vs 34.2%)、贫血(25.4%vs 26.0%)、血小板减少(23.9%vs 20.5%)和感染性肺炎(22.5%vs 28.8%)。经研究者评估，IVO+AZA组所有等级分化综合征(DS)的发生率为14.1%，PBO+AZA组为8.2%，IVO+AZA组≥3级DS的发生率为4.2%，PBO+AZA组为4.1%。根据独立数据监查委员会的建议，由于获益明显的证据，提前停止进一步入组研究。
图 IVO+AZA vs. PBO+AZA显著提高OS
与PBO+AZA相比，IVO+AZA显著改善不适合强化化疗、新诊断mIDH1 AML患者的EFS、OS和临床缓解率(包括CR、CR CRh、ORR)。IVO+AZA的安全性良好，与既往研究一致。这些数据证明了IVO+AZA在该难治性AML人群中显著的临床获益。
在不适合强化诱导化疗的患者中比较Gilteritinib联合阿扎胞苷Vs阿扎胞苷治疗新诊断的FLT3突变急性髓系白血病的3期、开放标签、随机研究
摘要号：700
原标题：Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Gilteritinib and Azacitidine Vs Azacitidine for Newly Diagnosed FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia in Patients Ineligible for Intensive Induction Chemotherapy
第一作者：Eunice S. Wang, MD
汇报时间：2021年12月13日，周一，3:30 PM
Gilteritinib（GIL）是一种FLT3抑制剂，在FLT3mut+复发性/难治性(R/R)AML患者中显示出疗效/安全性。对于FLT3突变的新诊断AML患者，无法接受强化诱导化疗的，其生存期有限，治疗选择很少。在临床前研究中，GIL加阿扎胞苷(AZA)能阻碍肿瘤生长并诱导FLT3-ITD AML细胞系凋亡/分化。在异种移植小鼠模型中，其抗肿瘤作用表现出协同作用。因此研究者在不适合强化诱导化疗的新诊断FLT3mut+AML成人患者中开展了GIL+AZA vs AZA的临床研究，比较了两种方案的疗效与安全性。
共123例患者随机分配至GIL+AZA(n=74)组和AZA(n=49)组，GIL+AZA组的中位年龄为78岁，AZA组为76岁；ECOG PS≥2的患者比例分别为47.3%和32.7%，FLT3-ITD单独治疗的患者比例分别为78.4%和81.6%。GIL+AZA组的中位随访时间为9.76个月，AZA组为17.97个月。GIL+AZA组(n=73)GIL的中位暴露持续时间为112天；GIL+AZA和AZA(n=47)组AZA暴露分别为98和99天。GIL+AZA的中位OS为9.82个月，AZA为8.87个月（P= .753)。GIL+AZA vs AZA组OS改善的患者亚组包括ECOG PS 0-1和高FLT3-ITD等位基因比率≥0.5的患者。两组的中位EFS均为0.03个月（P= .459)。在敏感性分析中，基于复合CR(CRc；CR+CRi+CRp)的中位EFS，GIL+AZA组为5.03个月，AZA组为3.29个月（P= .767)。尽管两组的CR率相似(16.2%vs 14.3%)，但GIL+AZA组的CRc率显著高于AZA组（58.1 vs 26.5%， P< .001).两组的总体不良事件（AE；GIL+AZA组为100%，AZA组为95.7%）和≥3级AE发生率（95.9%和89.4%）相似。每组各有4例患者发生导致死亡的治疗相关AE。GIL+AZA组的常见AE为发热(47.9%)和腹泻(38.4%)。
在不适合强化诱导化疗的新诊断 FLT3mut+AML患者中，与AZA单药相比，GIL+AZA使CRc率显著更高，但OS相似。ECOG PS为0-1且FLT3-ITD等位基因比率较高的患者似乎从GIL+AZA治疗中获益更大。未观察到新的安全性事件。值得注意的是，不适合强化诱导化疗的新诊断FLT3mut+AML患者的Ctrough值是R/R FLT3mut+AML患者的2倍。这些结果支持GIL+AZA vs AZA的安全性、耐受性和活性。
低剂量达沙替尼50 mg/天与标准剂量达沙替尼100 mg/天作为慢性期慢性粒细胞性白血病一线治疗的比较：倾向评分分析
原标题：Low-Dose Dasatinib 50 Mg/Day Versus Standard-Dose Dasatinib 100 Mg/Day As Frontline Therapy in Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: A Propensity Score Ana
第一作者：Koji Sasaki, MD
汇报时间：2021年12月13日，周一，10:30 AM
低剂量达沙替尼被证明对新诊断的慢性期慢性粒细胞白血病(CML-CP)患者安全有效。但目前尚无随机临床试验将其与标准剂量达沙替尼进行比较。因此本研究的目的是比较接受一线达沙替尼50 mg/天治疗的新诊断CML-CP患者与接受标准剂量达沙替尼100 mg/天治疗的患者的缓解情况和治疗结局。
研究者共分析了233例新诊断的CML-CP患者，这些患者接受低剂量达沙替尼50 mg/天(n=83)或标准剂量达沙替尼100 mg/天(n=150)治疗。倾向评分匹配确定了每个队列中的77例患者，无显著基线差异。总体中位随访时间为60个月：低剂量和标准剂量分别为48个月和131个月。低剂量组和标准剂量组的12个月主要分子学缓解(MMR)率分别为82%和75%(P=0.229)。与标准剂量组相比，低剂量达沙替尼组1年内分子学缓解MR4、MR4.5和完全分子学缓解率(CMR)的累积发生率更高（分别为63%和43%、53%和36%以及46%和33%）(P=0.009；P=0.031；P=0.060)。低剂量组和标准剂量组的胸腔积液发生率分别为6%和21%(P=0.016)。低剂量达沙替尼和标准剂量达沙替尼的4年FFS率分别为89%和77%(P=0.041)（图1）。4年TFS率分别为100%和100%(P=1.000)；4年EFS率分别为95%和92%(P=0.556)；4年OS率分别为97%和96%(P=0.781)。
图1 达沙替尼50 mg/天 vs. 达沙替尼100 mg/天的无失败生存
表2达沙替尼50 mg/天 vs. 达沙替尼100 mg/天治疗一年内的毒性比较
研究结论
低剂量达沙替尼与标准剂量达沙替尼同样有效，治疗不耐受性更少，结果良好。
在t(11；14)复发性/难治性多发性骨髓瘤患者中比较Venetoclax+Daratumumab+地塞米松与Daratumumab+Bortezomib+地塞米松的1/2期研究扩展队列的安全性和初步疗效
摘要号：817
原标题：Safety and Preliminary Efficacy from the Expansion Cohort of a Phase 1/2 Study of Venetoclax Plus Daratumumab and Dexamethasone Vs Daratumumab Plus Bortezomib and Dexamethasone in Patients with t(11;14) Relapsed/Refractory Multiple Myeloma
第一作者：Jonathan L. Kaufman, MD
汇报时间：2021年12月13日，周一，4:30 PM
Daratumumab (D)是一种抗CD38抗体(Ab)，加Bortezomib (V)是一种蛋白酶体抑制剂和地塞米松(D)，获批用于治疗既往接受过≥1线治疗的MM患者。Venetoclax(Ven)是一种强效和选择性口服BCL-2抑制剂，在t(11；14)RRMM患者中表现出抗骨髓瘤活性。这项分为3部分的1/2期研究正在RRMM患者中研究VenDd +/-V联合治疗。使用VenDd治疗t(11；14)RRMM患者（第1部分）和使用VenDVd治疗RRMM患者（不考虑t(11；14)状态；第2部分）显示了可耐受的安全性特征，总缓解率(ORR)分别为95.8%和91.7%（Bahlis Net al.J Clin Oncol 2021）。第3部分进一步评价了VenDd与DVd在t(11；14)RRMM患者中的安全性和疗效，在本次ASH的口头报告中列出了初步结果。
截至2021年5月10日，Ven400Dd、Ven800Dd和DVd组分别入组了11、7和16例患者。中位年龄为Ven400Dd：58.0岁；Ven800Dd：57岁；DVd：68.5岁。Ven400Dd、Ven800Dd和DVd的中位既往治疗线数分别为1.0、1.0和2.0。疾病ISS I%/II%/III%的患者为Ven400Dd组：54.5/9.1/0；Ven800Dd组：57.1/14.3/0；DVd组：25.0/25.0/31.3。Ven400Dd组和Ven800Dd组所有患者的ECOG体能状态均≤1。在DVd组中，87.5%和12.5%的患者的ECOG体能状态分别≤1和2。
≥2个治疗组中≥5%的患者发生的最常见不良事件(AE)包括失眠、疲乏、腹泻和恶心（表）。3/4级AE（≥2个治疗组≥5%的患者）主要是血液学毒性（表）。≥2个治疗组中未发生3/4级感染。共在6例患者中观察到严重AE。在Ven400Dd组中，1例患者发生股骨骨折，1例患者发生非心源性胸痛。在Ven800Dd组中，1例患者发生了发热性中性粒细胞减少，1例患者发生了扁桃体癌。在DVd组中，1例患者发生发热和上呼吸道感染，另一例患者发生高血糖、自主神经病变、分布性休克、播散性隐球菌病和巨细胞病毒感染。研究第3部分未报告死亡。
基于数据截止时的D暴露量，Ven400Dd、Ven800Dd和DVd组的中位治疗持续时间分别为6.5、5.6和3.9个月。Ven400Dd、Ven800Dd和DVd组的初步ORR分别为72.7%、100%和62.5%。Ven400Dd、Ven800Dd和DVd组具有非常好的部分缓解或更好的缓解(≥VGPR)的初步发生率分别为72.7%、100%和31.3%。截止目前随访尚不成熟，治疗反应还可能随着时间的推移而加深。
表 各治疗组常见不良事件总览
在t(11；14)RRMM患者中比较VenDd与DVd治疗，这项随机、2期研究第3部分的初步结果以及报告时纳入了更新的分析，包括随访时间更长的缓解率和微小残留病状态，证实了方案良好的有效性和可耐受的安全性。
First-in-Class：MCARH109（一种G蛋白偶联受体靶向CAR T细胞疗法）在复发性/难治性多发性骨髓瘤患者中的1期研究
摘要号：827
原标题：Phase I First-in-Class Trial of MCARH109, a G Protein Coupled Receptor Class C Group 5 Member D (GPRC5D) Targeted CAR T Cell Therapy in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma
第一作者：Sham Mailankody, MBBS
汇报时间：2021年12月13日，周一，5:30 PM
BCMA靶向CAR T细胞疗法在复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者中显示出了可喜的结果，但复发很常见。需要具有新型治疗靶点或作用机制的其他治疗选择。在此，研究者报告了MCARH109的安全性和疗效。MCARH109是首创的G蛋白偶联受体C类5成员D(GPRC5D)靶向CAR T细胞治疗方法（Smith EL et al.科学Trans Med 2019）。
入组了18例RRMM患者，并在2020年9月15日至2021年7月14日期间接受了单采。迄今为止，12例患者已完成MCARH109输注，其中6例患者目前正在接受治疗。在接受治疗的12例患者中，中位年龄为59(37-76)岁，患者接受中位8(4-14)线治疗。11例(92%)为5线暴露，所有患者均为三重难治，7例(58%)既往接受过BCMA靶向治疗，包括6例(50%)既往接受过BCMA CAR T治疗。基线时，3例(25%)患者患有非分泌性骨髓瘤，6例(50%)患者患有髓外浆细胞瘤。11例(92%)患者对最后一线治疗难治，11例(92%)患者在单采后接受了桥接治疗。所有患者均为桥接治疗难治。未出现剂量限制性毒性。11例(92%)患者发生1-3级细胞因子释放综合征(CRS)，仅1例患者发生3级事件；4例(25%)患者接受 tocilizumab治疗，1例(8%)接受地塞米松治疗CRS（表）。迄今为止，未报告神经系统毒性；3例(25%)患者发生了可能与MCARH109相关的1级指（趾）甲变化（表）。截至2021年7月28日，所有接受治疗的患者均已随访至少2周（中位数：13.0周；范围：2.0-39.1周），10例(83%)至少有轻微缓解或更佳缓解（2例缓解未证实）：2例轻微缓解，3例部分缓解，3例非常好的部分缓解，2严格意义的完全缓解(sCR)。通过多色流式细胞术，前9例患者中的5例(56%)为骨髓微小残留病(MRD)阴性（灵敏度：10-5）。6例(100%)既往接受过BCMA CAR T治疗的患者达到缓解，2例患者达到sCR。研究者还注意到，在具有可用数据的前3个剂量水平下，使用qPCR在外周血中稳健扩增MCARH109（扩增峰值载体拷贝数/mL，中位数：404,467；范围：44,670-3,560,000；表）。中位随访13周，9例(75%)患者无进展，随访时无额外治疗。
表 不同剂量水平的MCARH109在复发/难治多发性骨髓瘤的安全性数据和扩增拷贝数
MCARH109是治疗MM的首创GPRC5D靶向CAR T细胞疗法，安全性特征显示其非常可控，未发生严重或非预期毒性；该剂量递增研究正在进行中，计划会增加接受更高剂量治疗的患者。在既往接受过大量治疗的RRMM中，疗效前景良好，表现为高临床缓解率和MRD阴性率，包括低至25x106 CAR T细胞的剂量。具有临床意义的是，BCMA CAR T治疗后复发的所有6例患者均对GPRC5D靶向CAR T治疗有反应，包括2例达到sCR的患者。
以上是小编关注到的ASH大会第3日重磅研究汇报，小编后续将继续带来【2021ASH每日播报】系列盘点，敬请关注！
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1. AGILE: A Global, Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study of Ivosidenib + Azacitidine Versus Placebo + Azacitidine in Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia with an IDH1 Mutation.
https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper147805.html
2. Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Gilteritinib and Azacitidine Vs Azacitidine for Newly Diagnosed FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia in Patients Ineligible for Intensive Induction Chemotherapy.
https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper145379.html
3. Low-Dose Dasatinib 50 Mg/Day Versus Standard-Dose Dasatinib 100 Mg/Day As Frontline Therapy in Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: A Propensity Score Analysis.
https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper152614.html
4. Safety and Preliminary Efficacy from the Expansion Cohort of a Phase 1/2 Study of Venetoclax Plus Daratumumab and Dexamethasone Vs Daratumumab Plus Bortezomib and Dexamethasone in Patients with t(11;14) Relapsed/Refractory Multiple Myeloma.
https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper146043.html
5. Phase I First-in-Class Trial of MCARH109, a G Protein Coupled Receptor Class C Group 5 Member D (GPRC5D) Targeted CAR T Cell Therapy in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma.
https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper153204.html
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