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《自然·医学》度伐利尤单抗与铂类药物-培美曲塞联用，为不可手术恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者带来新的曙光

2021年12月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，《自然·医学》（Nature Medicine）杂志刊发了PrE0505研究的Ⅱ期临床试验结果，该研究评估了度伐利尤单抗与一线化疗方案铂类药物-培美曲塞联用，对于改善无法手术切除的恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者预后的影响。研究显示，与单纯使用化疗相比，联用度伐利尤单抗使得患者总生存期（OS）增加8.3个月，且安全性良好。【肿瘤资讯】紧追学术前沿，带您深入了解这项研究。

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研究背景

恶性胸膜间皮瘤是一种罕见却致命的肿瘤，多与直接或间接接触石棉纤维有关，在过去的15年间，唯一获批的全身治疗方案为顺铂-培美曲塞联合化疗（联合方案组OS为12.1个月）。度伐利尤单抗是一种抗PD-L1抗体。PD-1通路阻滞与一线化疗药物联用已成为晚期非小细胞肺癌的标准治疗方案，且近来多项研究表明，化学免疫治疗可改善MPM患者结局。

PrE0505Ⅱ期研究的目的是评估度伐利尤单抗与铂类药物-培美曲塞联用对不可切除MPM患者OS和无进展生存期（PFS）的影响，评价药物安全性及患者的遗传学、免疫学特征与疗效间的关系。

研究方法

这项多中心、单臂、Ⅱ期临床试验在美国的15个医疗中心进行。入组条件：18岁或以上；ECOG基线评分为0/1分；无法手术切除的MPM；未经治疗；GFR≥45ml/min；具有可测量病灶（按RECIST肿瘤评价标准）。患者接受度伐利尤单抗（静脉注射1,120mg，每3周1次）联合铂类药物-培美曲塞（标准剂量）治疗，至多6个疗程。未出现疾病进展（PD）的患者，在联合治疗结束后继续接受为期1年的度伐利尤单抗维持治疗。研究的主要终点为OS，次要终点包括PFS、最佳客观反应（BOR）及药物毒性。探索性终点为化学免疫治疗疗效的遗传学及免疫学基础。

研究结果

疗效分析

2017年6月12日至2018年6月21日期间，共纳入来自15家中心的55例患者，接受度伐利尤单抗联合铂类药物-培美曲塞治疗。患者的中位年龄为68岁，中位随访时间为24.2个月，中位OS为20.4个月（95%CI 13.0～28.5个月），显著高于历史对照的12.0个月（HR=0.034，P=0.0014）。患者的中位PFS为6.7个月（95%CI 6.1～8.4个月），客观缓解率（ORR）为56.4%（95%CI 42.3%～69.7%）。未有患者达到完全缓解（CR）；31例患者被评估为部分缓解（PR）；20例患者病情稳定（SD）；1例患者缺失随访期的病灶评估数据，其余3例患者病情进展（PD）。

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图1 患者OS（a）和PFS（b）

组织学分析显示，上皮样MPM患者的中位OS（24.3个月 vs 9.2个月，HR=0.27，P<0.001）、PFS（8.2个月 vs 4.9个月，HR=0.30，P<0.001）及ORR（65.9% vs 28.6%，P=0.03）显著高于非上皮样MPM患者。

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图2 上皮样MPM患者与非上皮样组的OS（e）和PFS（f）对比

安全性分析

最常见的治疗期间不良事件（TEAE）包括乏力（67%）、恶心（56%）和贫血（56%）。在65.5%的患者中出现了3级或更严重的TEAE，包括贫血（20%）、低钠血症（9%）、乏力（7%）、白细胞减少（5%）、血小板减少（5%）和高血压（5%）。

所有入组患者都接受了至少1个疗程的度伐利尤单抗联合铂类药物-培美曲塞治疗，其中87.3%（48/55）的患者接受了完整的6个疗程治疗。10例（18.2%）上皮样MPM患者在联合治疗结束后，完整接受了为期1年的度伐利尤单抗维持治疗。治疗过程中，分别有2/29例（7%），4/33例（12%），1例（2%）患者因为无法耐受毒性降低了顺铂，卡铂，培美曲塞的使用剂量；没有患者因药物毒性减量使用度伐利尤单抗。

遗传学及免疫学分析

此前报道过，本队列的MPM的肿瘤突变负荷（TMB）较低，然而在一些DNA损伤修复基因突变的肿瘤中其TMB负荷较高。

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图3 化疗-免疫联合治疗间皮瘤的基因组景观图

尽管通常认为TMB无法用于预测MPM免疫治疗的疗效，但该研究显示，与无反应肿瘤相比，对化疗-免疫疗法有影像学反应的患者肿瘤具有更高的非同义错义突变负荷（P=0.086）和更多的克隆突变（P=0.072），在上皮样MPM组中尤为明显（P=0.051，P=0.025）。而在TCGA数据库的MPM群体中，低TMB肿瘤患者具有更长的PFS（无显著意义），提示高TMB与化学免疫治疗疗效的相关性或与度伐利尤单抗的联合有关。

上皮样MPM组中，OS≥12个月的患者具有更高的同源重组缺陷（HRD）得分（P=0.053），而在TCGA数据库中没有观察到此现象（HR=1.36，P=0.23）。在CR/PR患者中，基因组单拷贝区域的突变数量相比SD/PD患者更多（P=0.027）。同时，OS≥12个月的患者的TCR克隆数量更少（P=0.018），且主导性TCR克隆所占比例更低（P=0.006），由此说明此类患者的TCR池多样性更高。

讨论与总结

本试验中患者20.4个月的中位OS，在近期针对同一群体的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验中显得较为突出，且上皮样MPM患者的生存期显著高于非上皮样组。既往的CheckMate743试验显示，与传统化疗相比，伊匹木单抗-纳武单抗免疫疗法能显著提升非上皮样MPM患者的OS（18.1个月 vs 8.8个月），但对上皮样MPM患者的疗效不显著（18.7个月 vs 16.5个月）。考虑到上皮样MPM的化疗敏感性，这可能说明化学免疫联合治疗发挥了协同作用。

免疫原性突变负荷更高的MPM患者，预后更好，这可能是由于驱动了机体的抗肿瘤免疫反应。而亚克隆突变负荷高的患者，由于促进了肿瘤免疫逃逸，生存期更为短暂。相比于整倍体区域，单拷贝区域的基因突变很难被消除，因而更可能驱动机体的持续性抗肿瘤免疫反应。既往研究显示，在黑色素瘤或非小细胞肺癌中，抗肿瘤免疫反应由高克隆性（低多样性）T细胞池介导；但本研究证实，MPM预后与患者T细胞池多样性呈正相关。

该试验也存在一些局限性。研究样本容量较小，且缺乏无度伐利尤单抗对照组。除此之外，试验选择的历史对照来源于2003年顺铂-培美曲塞疗法的临床试验数据，但在近期的随机研究中，更短或更长的生存期都曾被报道。因此，使用一线化疗方案的MPM患者的生存期可能被低估。

总体而言，PrE0505研究证实与一线化疗相比，度伐利尤单抗与铂类药物-培美曲塞联用显著提升了MPM患者的OS、PFS和ORR，且治疗安全性高，免疫毒性的发生率低。深入的分子及功能分析，也揭示了化学-免疫治疗疗效背后复杂的遗传学及免疫学机制。

参考文献

Forde, P. M., et al. (2021). "Durvalumab with platinum-pemetrexed for unresectable pleural mesothelioma: survival, genomic and immunologic analyses from the phase 2 PrE0505 trial." Nature Medicine 27(11): 1910-1920.

责任编辑：Shire
排版编辑：Nydia

2022年03月17日

何洋

天津市肿瘤医院空港医院 | 肿瘤内科

度伐利尤单抗与铂类药物-培美曲塞联用，为不可手术恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者带来新的曙光

2022年03月16日

何洋

天津市肿瘤医院空港医院 | 肿瘤内科

PrE0505研究的Ⅱ期临床试验结果，该研究评估了度伐利尤单抗与一线化疗方案铂类药物-培美曲塞联用，对于改善无法手术切除的恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者预后的影响。研究显示，与单纯使用化疗相比，联用度伐利尤单抗使得患者总生存期（OS）增加8.3个月，且安全性良好。

2021年12月12日

黄一琦

苏州大学附属第一医院 | 消化内科

文章很好内容新颖

《自然·医学》度伐利尤单抗与铂类药物-培美曲塞联用， 为不可手术恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者带来新的曙光

《自然·医学》度伐利尤单抗与铂类药物-培美曲塞联用，为不可手术恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者带来新的曙光