单位：福建省血液病研究所
伊布替尼是全球首个获批上市的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，它为慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗带来了革命性变化。但临床试验具有高度选择性，需一定的研究方案设计，故伊布替尼在真实世界中的疗效及安全性需要进一步验证。来自多国的大型真实世界数据研究均证实了伊布替尼的疗效，国内此类型的研究尚少。本研究旨在探讨应用伊布替尼治疗CLL的真实情况，为其在我国的临床应用和CLL的精准治疗提供更多依据。
资料与方法
临床资料
回顾性分析1998年5月至2019年10月在福建医科大学附属协和医院确诊的68例CLL患者临床资料，诊断均符合世界卫生组织（WHO）标准。获取患者临床特征、IGHV基因突变及染色体核型信息。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》的要求，豁免患者知情同意。
伊布替尼治疗方法
68例CLL患者中，采用伊布替尼一线治疗39例，二线治疗20例，二线以上治疗9例。伊布替尼剂量均为420 mg，口服，1次/d。
近期疗效及复发、难治评价
疗效评价根据中国CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的诊断与治疗指南（2018年版），该标准分A组和B组两组参数，A组定义了肿瘤负荷，B组明确了造血系统功能。完全缓解（CR）：达到所有标准，无疾病相关症状；不完全完全缓解（CRi）：除骨髓造血未恢复正常外，其他符合CR标准；部分缓解（PR）：至少达到2个A组标准及1个B组标准；疾病稳定（SD）：疾病无进展同时不能达到PR；疾病进展（PD）：达到任何1个A组或B组标准；客观缓解率（ORR）以CR+CRi+ PR计算。复发：患者达到CR或PR，≥6个月后PD；难治：治疗失败或从最后一次治疗后6个月内进展。
不良反应评价
根据国际CLL工作组、中国CLL/SLL的诊断与治疗指南（2018年版）及美国国立癌症研究所（NCI）常用不良事件术语标准（CTCAE）的最新版本对不良反应进行分级。
随访及生存指标
采用打电话和查阅门诊、住院病历的方式进行随访，随访截至2020年5月，中位随访时间53.2个月。无进展生存（PFS）：开始治疗至出现PD的第1个征象或任何原因导致死亡或末次随访的时间。总生存（OS）：开始治疗至任何原因导致死亡或末次随访的时间。
统计学方法
采用SPSS 23.0软件进行统计学处理。计量资料不符合正态分布，用中位数（范围）表示。计数资料比较采用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，并行log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
患者一般资料
68例患者中，男性42例（61.8%），女性26例（38.2%）；中位年龄63岁（40~90岁），年龄<60岁23例（33.8%），≥60岁45例（66.2%）。1例患者初诊时血常规资料缺失；其余67例患者中，白细胞计数降低2例（2.9%），正常7例（10.3%），升高58例（85.3%）；贫血27例（39.7%），血红蛋白正常40例（58.8%）；血小板计数降低12例（17.6%），正常55例（82.1%）。IGHV基因突变38例（55.9%），未突变30例（44.1%）。荧光原位杂交（FISH）检测示，11q- 5例（7.4%），12+ 10例（14.7%），13q- 10例（14.7%），TP53基因突变10例（14.7%）；染色体核型异常39例（57.4%），正常29例（42.6%）。体能状态评分0~1分52例（76.5%），≥2分16例（23.5%）；Binet分期A期14例（20.6%），B期25例（36.8%），C期29例（42.6%）；Rai分期0期3例（4.4%），Ⅰ期20例（29.4%），Ⅱ期13例（19.1%），Ⅲ期16例（23.5%），Ⅳ期16例（23.5%）；国际预后指数（IPI）评分低危及低中危32例（47.1%），中高危及高危36例（52.9%）；初治41例（60.3%），复发难治27例（39.7%）。复发难治患者既往接受利妥昔单抗单药（375 mg/m2）、R-FC（利妥昔单抗375 mg/m2、氟达拉滨25 mg/m2第1天至第3天、环磷酰胺250 mg/m2第1天至第3天）、FC（氟达拉滨25 mg/m2第1天至第3天，环磷酰胺250 mg/m2第1天至第3天）方案或苯丁酸氮芥等治疗。
伊布替尼治疗近期疗效
伊布替尼治疗的ORR 83.8%（57/68），其中CR 8例（11.8%），PR 49例（72.1%），SD 5例（7.4%），PD 6例（8.8%）。男性ORR为81.0%（34/42），女性为88.5%（23/26）（χ2＝0.501，P=0.479）；年龄<60岁者ORR为82.6%（19/23），≥60岁者为84.4%（38/45）（χ2＝1.52，P＝0.218）。白细胞计数降低2例患者均获客观缓解，白细胞计数正常7例患者中5例获客观缓解，白细胞计数升高者ORR为84.5%（49/58）（χ2＝1.208，P＝0.547）；贫血患者ORR为77.8%（21/27），血红蛋白正常者为87.5%（35/40）（χ2＝0.270，P＝0.603）；血小板计数降低者ORR为83.3%（10/12），正常者为83.6%（46/55）（χ2＝1.403，P＝0.236）。IGHV突变者ORR为76.3%（29/38），未突变者为93.3%（28/30）（χ2＝33.656，P<0.05）；FISH检测中，11q- 5例患者均获客观缓解，无11q-者为82.5%（52/63）（χ2＝0.599，P＝0.439）；12+者ORR为70.0%（7/10），无12+者为86.2%（50/58）（χ2＝1.464，P＝0.226）；伴13q-者ORR为90.0%（9/10），无13q-者为82.8%（48/58）（χ2＝0.001，P＝0.974）；TP53突变者ORR为90.0%（9/10），未突变者为82.8%（48/58）（χ2＝0.001，P＝0.974）；染色体核型异常者ORR为79.5%（31/39），正常者为89.7%（26/29）（χ2＝0.251，P＝0.617）。体能状态评分0~1分者ORR为86.5%（45/52），≥2分者为75.0%（12/16）（χ2＝1.689，P＝0.194）；Binet分期A期者ORR为85.7%（12/14），B期者为88.0%（22/25），C期者为79.3%（23/29）（χ2＝5.485，P＝0.064）；Rai分期0期3例患者均获客观缓解，Ⅰ期者ORR 85.0%（17/20），Ⅱ期者84.6%（11/13），Ⅲ期者75.0%（12/16），Ⅳ期者87.5%（14/16）（χ2＝5.294，P＝0.258）；IPI评分为低危及低中危者ORR为90.6%（29/32），中高危及高危者为77.8%（28/36）（χ2＝7.248，P＝0.007）。初治患者ORR为85.4%（35/41），复发难治患者为81.5%（22/27）（χ2＝1.671，P＝0.196）。
不良反应
全组68例患者中，31例（45.6%）出现不良反应，均能坚持治疗；发生1~2级不良反应26例（38.2%），3级及以上不良反应5例（7.4%），包括粒细胞缺乏、血小板计数降低、感染、间质性肺炎、肝衰竭；因不良反应停药2例（2.9%）。发生3级及以上不良反应的5例患者均获客观缓解，1~2级者ORR为73.1%（19/26），无明显不良反应者ORR为89.2%（33/37）（χ2＝1.876，P＝0.391）。血液学不良反应包括血小板计数降低2例（2.9%）（但未出现任何严重出血事件）、出血5例（7.4%）、白细胞计数升高2例（2.9%）、中性粒细胞缺乏3例（4.4%）。最常见非血液学不良反应为肌肉、骨骼疼痛（8例，11.8%），疲乏、腹泻、头晕和头痛各4例（5.9%），皮疹3例（4.4%），高血压2例（2.9%），乙型肝炎再激活、继发腺样囊性癌、畏冷、睡眠倒错、水肿、视物模糊、上呼吸道感染、呕吐、口腔黏膜炎、肝衰竭、腹痛、间质性肺病、房颤、便秘各1例（1.5%）；房颤患者临时停药及对症处理后恢复正常。
生存分析
至随访结束，全组患者的中位PFS时间及中位OS时间均未达到（图1）。男性5年PFS率83.6%，女性100.0%（P＝0.100）；年龄<60岁者5年PFS率100.0%，≥60岁者84.4%（P＝0.529）。67例血常规资料完整的患者中，白细胞计数降低者5年PFS率100.0%，正常者66.7%，升高者85.6%（P＝0.681）；贫血患者5年PFS率76.0%，血红蛋白正常者90.0%（P＝0.243）；血小板计数降低者5年PFS率85.7%，正常者82.9%（P＝0.907）。伴有IGHV突变者5年PFS率100.0%，IGHV未突变者72.1%（P＝0.020）（图2）。FISH检测中，11q-者5年PFS率100.0%，无11q-者83.5%（P＝0.541）；12+者5年PFS率68.6%，无12+者90.9%（P＝0.390）；13q-者5年PFS率100.0%，无13q-者82.9%（P＝0.266）；TP53突变者5年PFS率100.0%，未突变者82.9%（P＝0.266）；染色体核型异常者5年PFS率74.3%，正常者100.0%（P＝0.019）（图3）。体能状态评分0~1分者5年PFS率89.5%，≥2分者78.6%（P＝0.757）；Binet分期A期者5年PFS率88.9%，B期者83.3%，C期者85.9%（P＝0.506）；Rai分期0期者5年PFS率100.0%，Ⅰ期者100.0%，Ⅱ期者45.0%，Ⅲ期者83.3%，Ⅳ期者88.8%（P＝0.671）；IPI评分低危及低中危患者5年PFS率100.0%，中高危及高危者79.4%（P＝0.149）。初治患者5年PFS率95.2%，复发难治患者85.0%（P＝0.983）。发生3级及以上不良反应者5年PFS率100.0%，发生1~2级不良反应者80.7%，无明显不良反应者84.4%（P＝0.475）。
图1.采用伊布替尼治疗的慢性淋巴细胞白血病患者生存曲线
1A：总生存曲线；1B：无进展生存曲线
图2. 采用伊布替尼治疗的是否伴IGHV基因突变慢性淋巴细胞白血病患者无进展生存曲线比较
图3. 采用伊布替尼治疗的染色体核型是否正常慢性淋巴细胞白血病患者无进展生存曲线比较
讨论
大规模真实世界研究结果已显示出伊布替尼作为靶向治疗药物的可靠性及卓越疗效。目前认为低危组CLL患者对常规化疗效果较好，一线化疗有效率高，高危组患者常规化疗效果不理想，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、美国血液学会（ASH）指南推荐无论患者年龄、体能状态、初治或复发难治、既往治疗线数、是否有遗传学高危因素，以伊布替尼为基础的无化疗方案均为优选方案，PFS获益显著。本研究结果与上述观点一致，证明了伊布替尼的临床有效性及安全性。伊布替尼可作为CLL的一线选择，无论风险状况如何，可有切实持续的临床获益。
患者对伊布替尼耐受性良好，不良事件发生率低，多数可控。本研究中出现了继发肿瘤、肝衰竭、间质性肺病等不良事件，虽然发生率很低，但药品上市后仍可见零星报道，目前还无法准确估计这些与药物暴露的因果关系。本研究严重不良反应中，肝衰竭患者经人工肝血液净化系统治疗后恢复；间质性肺病患者经过以糖皮质激素为主的治疗后改善；继发肿瘤为腺样囊性癌，主要以手术切除配合局部放疗治疗，未见复发。总之及时有效的治疗规避了严重不良反应导致的不良结局。伊布替尼导致各种不良反应的机制尚未明确，推测一部分原因可能与BTK作用有关，以及不可逆地抑制TEC酪氨酸激酶家族的其他激酶。我们观察到使用伊布替尼发生3级及以上不良反应患者的5年PFS率高于1~2级患者，推测可能发生高级别不良反应患者能够发挥更强、更高效的抑制BTK活性所致。
本研究Rai分期Ⅱ期者5年PFS率45.0%，Ⅲ、Ⅳ期者分别为83.3%和88.8%，可能原因为：（1）病例少，为单中心研究，随访时间有限，可能对统计结果造成影响；（2）Ⅲ~Ⅳ期患者一线采用伊布替尼治疗者多于Ⅱ期患者，提示伊布替尼可改善高分期患者结局。
IGHV基因未突变、17p-、11q-和TP53基因突变等目前被视为CLL的高危遗传学特征，与预后不良有关。有研究比较伊布替尼治疗的有无高危细胞遗传学特征（包括IGHV未突变或17p-、TP53突变）患者的生存情况，结果显示不同亚组的PFS相当，但复杂核型患者PFS时间显著缩短。本研究结果亦提示IGHV基因未突变、染色体异常者PFS时间较短（均P<0.05），可能用于判断病情迅速进展的特征。本研究TP53基因突变与未突变患者PFS差异无统计学意义，可能与病例少及一线治疗就使用伊布替尼相关，但TP53基因突变仍是CLL治疗上的一个挑战，12+可能是影响CLL患者OS的因素，需要更多的数据来验证，这些基因特征对生存的影响进一步为伊布替尼的合理用药提供了依据。
IGHV基因突变的CLL患者总体预后良好。本研究IGHV基因突变患者5年PFS率较未突变者高，与文献报道一致。多项Ⅲ期临床试验数据表明，IGHV基因未突变CLL患者接受以伊布替尼为基础的治疗时获益最大。本研究中IGHV基因未突变患者ORR高于IGHV基因突变者（P<0.05）；其他因素，如体能状态、疾病分期、危险分层、初治或复发难治者的ORR差异均无统计学意义，表明这些患者使用伊布替尼均可获益。推测IGHV基因未突变者使用伊布替尼的ORR较高的原因一方面可能是IGHV基因未突变者可增强B细胞受体信号转导，从而更快降低淋巴细胞数量，故根据传统疗效判断标准应被评估为具有治疗反应；另一方面，IGHV基因突变者中有一部分是无产物型者，这类患者通常无IGHV基因突变蛋白的表达，对功能的影响目前还不明确，也可能导致IGHV基因突变组ORR下降。IGHV基因是否突变是评价CLL患者预后的独立因素之一，其突变在大多数CLL患者中提示预后良好，但Abramenko等研究发现，CLL治疗的选择不能仅根据IGHV基因突变状态，有些IGHV基因突变也可能与预后不良相关，即无论是否存在IGHV基因高频突变，特定IGHV片段的表达也许更能直接预测疾病的结果，所以开展与推广更精细的基因检测更有助于CLL的精准治疗。本研究病例较少，结论需通过增加病例、延长随访时间、开展多中心联合研究进一步验证。
耿海丽, 陈莉莉, 王少元. 伊布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病的效果及安全性研究 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2021, 30(11) : 665-669. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20210503-00106.
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