阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)是一种罕见且危及生命的造血干细胞克隆性疾病，其特征为补体驱动的溶血、血栓形成和骨髓功能衰竭，导致贫血、生活质量受损、血栓事件等临床表现并最终影响患者生存。目前国际的标准治疗为C5抑制剂，然而仍有很大比例的PNH患者存在贫血并依赖于输血，我国目前有多项PNH的临床研究正在进行中。美国血液学年会（ASH）是全球血液学领域最大最全面的涵盖恶性与非恶性血液病学的国际盛会。正值2021年第63届ASH大会召开之际，【肿瘤资讯】特别整理PNH最新研究进展，涵盖多个国家与多项研究主题，内容前沿且丰富，让我们一起先睹为快吧！
PNH是一种罕见的获得性血液系统疾病，由造血干细胞磷脂酰肌醇聚糖-A（PIG-A）基因突变，导致补体替代途径（AP）介导的严重溶血、危及生命的血栓形成和骨髓功能受损[1]。目前PNH的标准治疗包括eculizumab（ECU）或ravulizumab（RAV）在内的C5抑制剂。虽然这两种单克隆抗体都能有效控制血管内溶血（IVH），减少血栓形成并提高长期生存率，但由于突破性血管内溶血的存在及持续性血管外溶血（EVH）未得到有效控制，仍有相当比例的患者贫血，需要持续输血。C3抑制剂pegcetacoplan（PEG）可同时预防IVH和EVH，在改善PNH血红蛋白（Hb）水平方面显著优于ECU。然而，PNH对有效口服治疗选择的需求仍未得到满足[2]。Iptacopan是一款首创的（first-in-class）、口服、强效、选择性、小分子、可逆性B因子抑制剂，B因子是补体系统替代途径的关键丝氨酸蛋白酶[3]。此前，Iptacopan已获美国FDA和欧盟EMA授予治疗PNH的孤儿药资格（ODD）。
Iptacopan是一种全新的、耐受性良好的口服补体AP抑制剂，可阻断溶血性PNH患者的IVH和EVH，脱离输血依赖[2]
研究一：Iptacopan(LNP023)单药治疗PNH的Ⅱ期研究的12个月分析结果
标题：12-Month Analysis of a Phase 2 Study of Iptacopan (LNP023) Monotherapy for Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria
摘要号：Poster 2173
汇报时间：2021年12月12日，周日，6:00-8:00 PM
介绍：
更新的Ⅱ期研究数据显示，Iptacopan可有效控制IVH和EVH，并快速提升大多数初治PNH患者的Hb水平，长达12个月无需输血。
方法：
患者随机接受两种剂量队列治疗，Iptacopan每日两次(BID)给药，25 mg给药4周，随后100 mg给药2年（队列1）或50 mg给药4周，随后200 mg给药2年（队列2）。
结果：
研究已完成入组。共有13例患者随机分配至队列1(n=7)或队列2(n=6)。在期中分析时，11例患者接受了至少52周的Iptacopan治疗，最长治疗持续时间为81周。
在12例可评价患者中，所有患者均为未经C5抑制剂的初治患者，均达到主要终点，即在前12周内LDH降低至少60%。LDH反应迅速且持久，接受≥50 mg BID治疗的所有患者仅在治疗一周后便达到该阈值，所有正在进行治疗的患者均维持该阈值直至数据截止日，即至少52周。在IVH和EVH指标中也观察到同等改善。同样，所有患者的Hb水平也有显著而持久的改善，除1例患者外，所有患者自开始Iptacopan治疗后均保持无输血状态。此外，研究期间未发生血栓栓塞事件，大多数患者的FACIT疲劳评分显著改善。Iptacopan单药治疗的安全性良好，截至数据截止日期未报告重度或严重不良事件。
结论：
Iptacopan单药治疗可致各种溶血标志物达到快速和持久的改善，并在改善Hb水平、输血需求和FACIT疲劳评分方面看到有统计学意义和持续的临床获益。这些结果表明，补体级联反应的近端抑制与抗C5治疗相似，并且进一步提升了抗C5治疗的血液学获益，为评估Iptacopan作为PNH患者一线治疗中潜在新型口服抑制剂的Ⅲ期研究提供了有力证据。
图1 各队列的患者个体和平均（90%CI）LDH和Hb水平的随时间变化
未经补体抑制剂治疗的PNH患者在PEG治疗26周后持续表现出有统计学意义的血液学和临床改善，且安全性特征与既往研究结果一致[4]
研究二：Ⅲ期Prince研究的结果：对于未接受过补体抑制剂治疗的PNH患者，Pegcetacoplan的疗效和安全性分析
标题：Efficacy and Safety of Pegcetacoplan Treatment in Complement-Inhibitor Naïve Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Results from the Phase 3 Prince Study
摘要号：Oral 606
汇报时间：2021年12月13日，周一，11:45 AM
介绍：
Ⅲ期PRINCE研究(NCT04085601)是一项多中心、随机、开放标签、对照研究，在未接受过补体抑制剂治疗的PNH患者中PEG治疗对比不含补体抑制剂的标准治疗（SOC）的疗效显著更优，安全性与既往研究结果一致。
方法：
入组Hb低于正常值下线且LDH高于1.5倍正常值上线PNH患者53例，以2:1的比例随机接受PEG（n=35）或SOC（不包括补体抑制剂eculizumab/ravulizumab [n=18]）治疗，总计26周。
如果SOC组患者的Hb较基线降低≥2 g/dL，则可以选择转换至PEG组。协同主要终点为Hb稳定（在不输血的情况下，没有发生血红蛋白水平下降＞1g/dL）和LDH水平从基线至第26周的变化(CFB)。次要终点包括Hb水平的CFB、避免输血（定义为至第26周不需要输血的受试者比例）和不良事件(AE)的发生率。
结果：
至第26周，PEG在两个协同主要终点上均优于SOC：
PEG组85.7%的患者达到了Hb稳定，而SoC组为0%（P＜0.0001）；
与SOC组相比，PEG组从基线至第26周的平均LDH水平显著降低(P＜0.0001)；且PEG组的平均LDH水平（204.6 U/L）低于LDH的ULN(226.0 U/L).。
至第26周，PEG在次要终点方面也优于SOC：
Hb水平的平均CFB：PEG，2.9 g/dL；SOC，0.3 g/dL；P=0.0019；
平均Hb：PEG，12.8 g/dL；SOC，9.8 g/dL（图2），和避免输血（PEG，91.4%；SOC，5.6%；P<0.0001）；
8.7%的PEG治疗患者和16.7%的SOC患者报告了严重AE。研究期间报告的最常见AE为注射部位反应（PEG，30.4%；SOC，0%）、低钾血症（PEG，13.0%；SOC，11.1%）和发热（PEG，8.7%；SOC，0%）。未发生导致PEG停药的AE。
结论：
未接受过补体抑制剂治疗的PNH患者在PEG治疗26周后表现出有统计学意义的血液学和临床改善。PEG的安全性特征与既往研究结果相似，表明具有有利的风险-获益比。这些结果为PEG治疗补体抑制剂初治PNH患者的安全性和疗效提供了证据。
图2 观察到的血红蛋白水平随时间的变化
PNH患者无论基线时疾病活动状态如何，均观察到eculizumab治疗带来的生存获益[5]
研究三：Eculizumab治疗PNH的长期生存获益——来自国际PNH登记研究的数据
标题：Long-Term Survival Benefit of Eculizumab Treatment in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Data from the International PNH Registry
摘要号：Poster 2188
汇报时间：2021年12月12日，周日，6:00 -8:00 PM
介绍：
国际前瞻登记队列研究表明，基线时无论是否存在疾病高活动状态（HDA），eculizumab治疗队列均可获得生存期获益。
方法：
前瞻性、观察性国际PNH登记研究（NCT01374360），描述大型国际队列中eculizumab治疗队列与同期未治疗队列相比的基线特征和总生存期。HDA定义为LDH比值≥1.5×ULN且符合以下≥1项：重大血管不良事件（包括TE）史；贫血（Hb<10 g/dL）；或医生记录的腹痛、呼吸困难、吞咽困难、疲乏、血红蛋白尿，或基线前任何时间（包括基线）存在勃起功能障碍。
结果：
纳入2007年至2021年进入登记队列且基本信息完整的4627例患者，治疗组（n=1892）和从未治疗组（n=2735）之间基线特征相当。与从未治疗组患者相比，治疗组达到LDH≥1.5×ULN（90% vs 35%）的患者更多，出现PNH粒细胞<10%（3% vs 57%）或有BMF史（45% vs 76%）的患者更少。治疗组与从未治疗组患者死亡率的HR为0.48（95%CI，0.39～0.60；P<0.0001），表明治疗组的生存率增加52%。
在既往接受过治疗的患者中，基线时有HDA的患者的死亡风险降低幅度最大（HR[95%CI]，0.46[0.33～0.64]；n=174）；然而，在基线时无HDA（HR，0.65[0.39～1.10]；n=212）或HDA状态未知（HR，0.50[0.32～0.76]；n=120）的治疗组患者中，死亡率也显著降低。在20年随访期间，治疗组患者的总生存概率始终高于从未治疗组；20年时的生存概率为82%（治疗组）vs 69%（从未治疗组）。尽管基线时存在HDA且eculizumab治疗过的患者在整个随访期间的长期生存概率最大，但在所有3个HDA状态组中，治疗组患者的生存期均明显增加（图3）。
结论：
在病程相当的时间点，与从未接受治疗的队列相比，eculizumab治疗改善了患者的生存期。无论基线时HDA状态如何，均观察到eculizumab治疗带来的生存获益，且与基线无HDA的患者相比，HDA患者接受治疗的生存获益更明显，并在20年的真实世界随访中得以维持。
图3 校正的cox比例死亡风险比（既往治疗vs从未治疗患者）
尽管接受了C5抑制剂治疗，但PNH患者的贫血仍在很大程度上持续存在[6]
研究四：基于美国EMR的真实世界证据：在接受C5抑制剂Ravulizumab和Eculizumab治疗的PNH患者中观察到的血红蛋白指标变化
标题：Changes in Hemoglobin Measures Observed in PNH Patients Treated with Both C5 Inhibitors Ravulizumab and Eculizumab: Real-World Evidence from a US-Based EMR Network
摘要号：Poster 1112
汇报时间：2021年12月11日，周六，5:30-7:30 PM
介绍：
基于美国EMR数据库的真实世界证据标明，尽管接受了C5抑制剂治疗，但PNH患者的贫血仍在很大程度上持续存在，很可能是由于患者溶血未完全控制，这些药物并不能治疗血管外溶血。
方法：
研究对象为USA Network中2010-2021年就诊的年龄≥12岁的PNH患者。描述C5抑制剂治疗前PNH患者的人口统计学、医疗资源利用(HCRU)和临床特征，并使用美国电子病历库中的患者信息分析PNH患者在开始治疗6个月后相对于基线的Hb水平变化。
结果：
共纳入58例接受RAV治疗和124例接受ECU治疗的PNH患者数据。RAV队列中再生障碍性贫血（36% vs 43%）和骨髓增生异常综合征（3% vs 6%）的发生率低于ECU队列。59%的RAV患者既往接受过ECU治疗。所有ECU患者在基线时均为初治患者。
在基线时，RAV队列的平均（SD）Hb值为10.6（2.0），ECU队列的为9.8（2.2）；在6个月时，RAV队列的为10.7（2.2）g/dL，ECU队列的为10.4（2.2）g/dL。基于此，两个队列的Hb值均显示出Hb增加的趋势，达到Hb≥12 g/dL的患者比例较大（图4）。从基线至6个月时，初治ECU队列中Hb<10 g/dL的患者比例下降（47%至36%），RAV队列的保持不变（34%）。6个月时Hb稳定和应答（Hb改善≥1g/dL），分别在94%和34%的RAV以及93%和51%的ECU患者中观察到。然而该数据并未考虑患者是否输血依赖，这可能会影响结果。
结论：
接受ECU治疗的患者在6个月后Hb指标有适度改善，可能反映了C5抑制剂在初治人群中的作用。然而，RAV治疗的Hb指标未显著改变，可能是因为其主要是由相同机制药物切换而来。这些真实世界的Hb数据结果表明，尽管接受了C5抑制剂治疗，但PNH患者的贫血仍在很大程度上持续存在，可能是由于患者当时正在进行的溶血（包括血管外溶血）未完全控制。
图4 A. 接受RAV治疗的患者血红蛋白水平分布；图B 接受ECU治疗的患者血红蛋白水平分布
在补体抑制剂的使用有限情况下，血栓一级预防策略可以减轻血栓形成，所有经典型PNH患者均应考虑使用[7]
研究五：一项回顾性分析：在补体抑制剂使用有限的情况下，全口服抗凝治疗作为典型PNH的主要预防策略
标题：Total Oral Anticoagulation for Classic PNH As Primary Prophylaxis Strategy in a Complement Inhibitor Restricted Scenario: A Retrospective Analysis
摘要号：Poster 1118
汇报时间：2021年12月11日，周六，5:30-7:30 PM
介绍：
补体抑制治疗可显著降低血栓形成风险，但补体抑制剂的高成本限制了其在低收入和中等收入国家(LMIC)的使用，在墨西哥患者获得补体抑制剂的机会很低。本单中心回顾性病例对照研究发现，经典型PNH患者使用全口服抗凝一级预防策略仍然是安全有效的，应对所有患者予以考虑。
方法：
单中心、回顾性病例对照研究，纳入了1990年至2021年接受治疗的，被诊断为经典型PNH（克隆≥50%）的患者。将治疗组定义为接受全口服抗凝作为一级预防的患者。排除了既往血栓史、亚临床型PNH、伴骨髓衰竭、PLTC＜50x109/L或口服维生素K（KVA）后无法维持治疗性INR者。
结果：
共纳入44例典型PNH患者，诊断时中位年龄为39岁，中位克隆大小为95%（80-99）。中位随访时间为21.03年。治疗组及对照组基线水平基本平齐。共有19例患者（43.2%）接受了全口服抗凝一级预防策略治疗，17例（89.5%）使用了VKA，2例（10.5%）直接口服抗凝剂。治疗组无血栓形成病例，而对照组5例患者（20%）在某个时间点发生血栓事件（P=0.038）。治疗组未达到无血栓形成生存期，对照组为12.78年（IC95%，6.19-19.37）（P=0.026，图5A）。3例（15.8%）治疗组患者发生了出血事件，根据ISTH分类均为轻度。15年时，治疗组的总体生存率为85%，对照组为74%（P=0.071，图5B）。治疗组死亡率为15.8%(n=3)，对照组为28.0%(n=7)，P=0.338。
讨论和结论：
本研究结果证明一级血栓预防在降低血栓形成风险方面是安全有效的，且可能潜在使患者生存获益。在LMIC中，补体抑制剂的使用有限，口服抗凝血栓预防策略可以减少血栓事件，所有患者均应考虑使用。但值得注意的是，克隆进展将成为死亡的主要原因。
图5A 典型PNH且无抗凝治疗的无血栓生存率
图5B 典型PNH且无抗凝治疗的总生存率
PNH型细胞仅在AA和低危MDS中检测到，支持BMF中PNH型细胞的增加可加强疾病良性免疫介导特征的假设[8]
研究六：日本多中心前瞻性研究的中期分析：小PNH型细胞群在骨髓衰竭综合征中的临床意义
标题：Clinical Significance of Small PNH-Type Cell Populations in Bone Marrow Failure Syndromes - an Interim Analysis of Japanese Multicentrer Prospective Study -
摘要号：Poster 1122
汇报时间：2021年12月11日，周六， 5:30 -7:30 PM
介绍：
SUPREMACY研究：日本全国性、多中心、前瞻性、观察性临床研究，为了更好地理解PNH型细胞在BMF中的临床意义和动力学。结果支持PNH型细胞的增加是疾病良性免疫介导的特征，其存在预示着BMF对IST的反应更好。
方法：
2016年4月1日至2019年12月31日期间，在日本招募诊断为PNH、AA、MDS或无法定义的BMF但无恶性疾病的患者。获得外周血样本，每12个月送至独立实验室一次，持续36个月。采用OPTIMA方法的高分辨率流式细胞术精确检测少量GPI(-)细胞，将≥0.003%的PNH型粒细胞和≥0.005%的红细胞定义为异常增加。
结果：
共纳入1,813例符合分析条件患者。中位年龄为67岁，50.5%为男性患者。PNH型细胞阳性AA占50.4%,MDS占19.7%,可疑PNH占22.3%,未确诊BMF占33.9%。近30%的RCUD、RCMD、MDS-U和5q-患者PNH型细胞增加，但RARS、RAEB-1或RAEB-2患者PNH型细胞未增加。 在36个月时，81/86例（94.2%）患者中，< 1.0%PNH型粒细胞（sPNHg）保持在1.0%以下，但在5/86例（5.8%）患者中增加，增加中位数为2.75%，平均数为17.86%。有PNH型细胞的患者对IST的缓解率[CR+PR，12个月时159/201(79.1%)，36个月时68/73(93.2%)]优于无PNH型细胞的患者[12个月时48/76(63.2%)，36个月时17/26(65.4%)]（P<0.01，卡方检验）（图6）。比较sPNHg[PNH（+）]和无PNH型细胞[PNH(-）]患者，PNH（+）在FACIT疲劳评分和EORTCQLQ-C30中的六项有显著改善。
结论：
PNH型细胞仅在AA和低危MDS中检测到，支持BMF中PNH型细胞的增加可加强疾病良性免疫介导特征的假设。PNH型细胞的存在预示着BMF对IST的反应较好，这与以往的报道一致。亚临床PNH型细胞的测得与36个月时多项QOL评分的改善相关。在大多数情况下，PNH型细胞的小克隆保持亚临床状态，但应谨慎监测，因为一些可能演变为临床型PNH。
图6 PNH型细胞的存在预示着对IST的更好反应
PNH患者同样可以接种Sars-Cov-2疫苗，但必需密切观察[9]
研究七：一项意大利多中心调查：PNH患者接种Sars-Cov-2疫苗的情况
标题：Sars-Cov-2 Vaccination in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: An Italian Multicenter Survey
摘要号：Poster 2180
汇报时间：20201年12月1日，周日，6:00 -8:00 PM
介绍：
基于SARS-CoV-2疫苗接种后药效学突破性溶血(BTH)的孤立报告，研究者在5个意大利参考中心进行了一项调查，以评估SARS-CoV-2疫苗接种的PNH患者并发症和BTH发生率。结果表明疫苗注射可能引起突破性溶血但可管理，不应阻碍疫苗接种。
方法：
在每剂疫苗接种前后7-10天内记录不良事件、血液学和溶血指标。共纳入67例患者，根据国际PNH分类，45例患者为经典型PNH，20例为BMF-PNH综合征，2例为亚临床型PNH。55例受试者(82%)接受常规补体抑制治疗。
结果：
疫苗整体耐受良好，首次接种后发生3例非血液学不良事件（2例发热和1例运动性心动过速，根据CTCAE v5.0为1级），第二次接种后发生2例非血液学不良事件（1例患者发热伴呕吐，1级）。
总体而言，观察到Hb和LDH较正常值的中位δ变化分别为-25%和+80%。3起事件发生在第2剂疫苗接种后发，通常在24-48小时内。接受常规治疗的3例患者均未调整/停用抗补体药物。未经历BTH的患者(94.1%)在首剂疫苗和第二剂疫苗后显示血液学参数稳定。值得注意的是，4例既往有SARS-CoV-2感染的患者完成了疫苗接种，无任何并发症/PNH加重。
结论：
总之，在约6%的PNH患者中观察到SARS-CoV-2疫苗接种后的BTH/溶血性发作，可能具有临床相关性但可管理，不应阻碍疫苗接种。BTH主要在第二剂疫苗接种后几天内出现，表明“加强”针激发了更高的炎症反应。建议进行密切的临床和实验室监测，以便及时识别疫苗注射诱导的PNH患者的重度溶血性发作。
本文内容仅供医疗卫生等专业人士参考。
部分产品或适应症尚未在中国获得批准，相关内容仅供学术交流。
[1] Risitano AM; Marotta S; Ricci P et al;Anti-complement Treatment for Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Time for Proximal Complement Inhibition? A Position Paper From the SAAWP of the EBMT;Front. Immunol.,14 June 2019.https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01157
[2]https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper152518.html
[3] Novartis announces iptacopan met Phase II study primary endpoint in rare kidney disease IgA nephropathy (IgAN)[4] https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper147493.html.[5] https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper153560.html.[6] https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper151310.html.[7] https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper153515.html.[8] https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper146353.html.[9]https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper150328.html.
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