随着基因检测技术的进步和精准医学的发展，胃肠间质瘤（GIST）的诊疗已经实现了诸多跨越和突破，进入了GIST基因驱动治疗新时代。近年来，GIST领域进展颇丰，但仍然存在亟待解决的难点与挑战。2021年3月，阿伐替尼（Avapritinib）在中国获批上市，用于治疗携带PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）的不可切除或转移性GIST成人患者。阿伐替尼的获批为该类患者提供了全新的治疗选择，也进一步推动了GIST精准治疗的发展。2021年12月4日，GIST All Star Club学术论坛第四期已于云端隆重召开，特邀哈佛大学丹娜法伯癌症研究院的Suzanne George教授与国内众多GIST领域菁英，聚焦GIST领域热点问题和临床实践，解析最新研究结果，共话当前热点难题，展望未来发展方向。
主席致辞
中山大学附属第七医院的何裕隆教授和华中科技大学附属协和医院的陶凯雄教授共同担任大会主席。会议开场，何裕隆教授首先发表致辞表示，中国消化道肿瘤发病率高，相关领域在近年来已取得长足进展；临床对于GIST的认知也在不断完善，国内外专家学者之间的紧密交流将有助于GIST诊疗的未来发展。
陶凯雄教授则在致辞中强调，靶向治疗已经在国内外的临床研究与实践中展现了良好的效果，基因检测技术的进步和新药的研发也给GIST的临床诊疗带来了革命性的改变。随后，他介绍了本期会议特邀的海外讲者——哈佛大学丹娜法伯癌症研究院的Suzanne George教授，并向与会的所有专家表示了欢迎。
第一环节：中外合璧
哈佛大学丹娜法伯癌症研究院的Suzanne George教授讲解了GIST患者的c-kit功能性突变与相关靶向治疗。她指出，c-kit突变与肿瘤的发生发展密切相关，已成为GIST精准治疗的重要靶点。伊马替尼一线治疗是当前晚期GIST治疗的首选方案，二线的首选药物则是舒尼替尼。相较于一线药物，舒尼替尼具备更广的KIT突变抑制范围，尤其是针对ATP结合口袋发生的突变。然而，除了靶向KIT之外，舒尼替尼还存在脱靶（off-target）效应，可能对VEGF受体等其他靶点产生影响，进而导致高血压等副反应。目前在美国，三线治疗通常选择瑞戈非尼，其能在二次耐药后补充舒尼替尼的抑制作用谱；但与舒尼替尼类似，该药物同样也会靶向KIT以外的其他受体，进而产生较强的毒副作用。Suzanne George教授指出，从一线伊马替尼、二线舒尼替尼再到三线瑞戈非尼治疗，患者的中位PFS会越来越短，分别为2年、6个月、5个月。
尽管现在已有新型KIT抑制剂瑞派替尼问世并获批四线适应症，但基于最近公布的临床数据，瑞派替尼在二线治疗中并未体现出比舒尼替尼更佳的疗效；另外，存在PDGFRA D842V突变的GIST患者仍然缺少针对性疗法、预后较差。Suzanne George教授指出，PDGFRA D842V突变患者的生存水平显著低于非D842V突变的患者（中位PFS：2.8个月 vs. 28.5个月；中位OS：14.7个月 vs. 未达到），且长久以来缺乏合适的治疗方案。阿伐替尼的问世为这一群体带来了希望。发表在《柳叶刀·肿瘤》杂志上的研究数据显示，阿伐替尼治疗PDGFRA D842V突变患者的客观缓解率（ORR）高达84%，12个月PFS率达到81%；这些优秀的临床数据助力阿伐替尼相继在美国和欧盟获批。此外，ESMO大会上更新的数据显示，阿伐替尼用于PDGFRA D842V突变的GIST治疗带来的生存获益非常持久，300/400mg剂量组的中位DoR达到22个月，中位PFS达到24个月，中位OS尚未达到。阿伐替尼是全球首个也是目前唯一一个针对D842V突变GIST有效且高效的药物。Suzanne George教授强调，对于PDGFRA D842V突变的GIST患者，阿伐替尼已被作为推荐治疗纳入最新的NCCN指南；建议对患者进行靶向治疗之前采用基因检测手段，确定其KIT或PDGFRA 突变情况。此外，Suzanne George教授还对MAPK抑制剂和KIT抑制剂联合应用、免疫治疗的局限性，以及GPR20 ADC药物等疗法现阶段取得的成果做出了总结。
融会贯通
中山大学附属第一医院的张信华教授主持第一环节的讨论部分，北京大学肿瘤医院的齐长松教授、上海复旦大学附属肿瘤医院的周烨教授、上海交通大学医学院附属仁济医院的汪明教授和福建医科大学附属协和医院的周永建教授结合自身临床经验进行了提问，并对Suzanne George教授的分享内容作出了总结。汪明教授表示，既往诸如EXON9等特定突变的患者对于KIT抑制剂治疗的反应较差，针对特定人群开发的具有更广泛突变谱的KIT抑制剂正在逐渐改善这一点；阿伐替尼等靶向治疗已经为GIST的临床治疗带来了革命性的进展，尤其是在PDGFRA突变患者中的应用；针对特定基因分型的精准靶向治疗未来也将是相关研究和实践最关注的方向。Suzanne George教授还指出，未来对于GIST诊疗的探索，依然需要着眼于整体基因组突变的情况，基于更大规模的研究数据获得更全面的分型，进而实现为单个患者提供更加个性化的精准治疗。此外，对于联合疗法的探索也是未来研究的重点之一。
◈讨论1：在美国，针对GIST基因检测现状如何？关于基因检测，请谈谈您中心的相关经验和未来发展方向，耐药后是否有必要进行基因检测？如果是，常用方法是什么？
Suzanne George教授表示，根据美国的临床指南，无论治疗的时机如何，只要临床医生需要进行TKI靶向治疗，就要对患者进行相关的基因检测以确认其分型。当前的基因检测通常基于组织活检，以及ctDNA分析；为提高检出的精确性，相关技术手段依然有待完善。至于是否进行耐药后的二次检测，Suzanne George教授认为业界对此尚未达成共识，但考虑到如果能通过基因检测判别不同的耐药分型，再制定针对性的后线治疗方案，应该更有益于临床实践。
◈讨论2：对于伊马替尼耐药、原位进展，仍存在手术机会的患者，如果术后组织活检显示其存在EXON17基因的突变，应该选择怎样的治疗方案？
张信华教授和周烨教授对该问题均表示关注。Suzanne George教授表示，该人群尚无临床研究数据可供参考。转移性进展的病例通常无法进行手术，疾病较为局限的原位进展患者则有一定几率接受手术治疗。对于这类患者而言，通常在术后还是采取伊马替尼治疗，即使发现他们存在耐药突变。因为即使存在EXON17突变，伊马替尼治疗依然可能保障患者的病情稳定；如果后续真的发生耐药进展，再用其他药物替代伊马替尼治疗。Suzanne George教授表示，基于自己中心的经验，阿伐替尼对于原发性EXON17突变的效果很好，继发性17突变相对来说更复杂，往往伴随着其他的突变类型，从目前来看得出的结论不一致，需要更多的数据积累。
◈讨论3：分线治疗模式在未来临床研究中的适用性？未来的研究还有哪些探索方向？
Suzanne George教授、汪明教授和周永建教授在交流中表示，临床治疗已经形成了分线选择KIT抑制剂的治疗策略，而不同基因分型的患者对于治疗的敏感性不同；全程管理、分线治疗，针对性地选择不同突变谱的抑制剂对于精准靶向治疗是至关重要的。未来靶向治疗将着眼于更全面的靶点开发和潜在获益患者群体的筛选。
◈讨论4：阿伐替尼在NCCN指南中被推荐作为PDGFRA突变患者的新辅助治疗，其推荐的使用时长是多久？之前GPR20 ADC药物的研究宣告失败的原因是什么，现在还有没有针对GPR20的新药？
Suzanne George教授指出，既往的临床研究通常采取五天的窗口期进行洗脱。至于GPR20 ADC药物的研发，失败原因尚未可知，可能与患者的基因分型、化疗耐药等相关，比较复杂；后续相关研究将更关注细胞毒性药物的递送方式，开发更合适的靶点。
第二环节：知行合一
WEE1抑制剂在临床前研究中的探索
华中科技大学附属协和医院的张鹏教授解读了一项靶向WEE1激酶、促进GIST的KIT自噬降解，增强伊马替尼抗肿瘤活性的临床前研究。张鹏教授指出，尽管伊马替尼治疗GIST颇具成效，但其获益并不持久。WEE1是一种细胞周期检查点关键调节分子，有潜力影响GIST细胞的增殖。该研究探索了WEE1在GIST中的表达水平及生物学功能，并评估了WEE1抑制剂MK1775单药或联合治疗在GIST中的抗肿瘤活性。研究结果显示，WEE1在GIST细胞及肿瘤组织中高表达；靶向WEE1的MK1775可诱导G2/M细胞周期停滞，进而诱导GIST细胞凋亡，同时导致DNA损伤、抑制肿瘤细胞增殖。此外，MK1775还体现出促进KIT蛋白自噬降解的作用；其单药或联合阿伐替尼，在PDGFRA D842V突变型、KIT/PDGFRA突变型的GIST肿瘤细胞及组织中均具有显著疗效。
难治性GIST患者治疗进展——构向互补药物联用初探
浙江大学医学院附属邵逸夫医院的钱浩然教授分享了构向互补药物联用治疗难治性GIST的前沿进展。钱浩然教授表示，尽管现在针对KIT激酶的靶向治疗已经给GIST患者带来了生存改善，但仍有相当一部分人群面临着耐药和难治的困境。对于难治病例，学界提出了“构向互补”概念。研究表明，KIT和PDGFRA同为III型RTK家族基因，具备相似的结构和保守的氨基酸序列；且KIT与PDGFRA互斥，二者存在多种自我抑制机制，使激活或非激活状态保持平衡；结构域封闭环和活化环决定了两种激酶处于何种状态。基于这一原理，伊马替尼耐药可分为多种机制，氢键突变导致的结合不稳定可通过换用舒尼替尼等药物解决；活性构象导致的结合障碍则无法使用传统的Ⅱ型TKI解决，阿伐替尼作为Ⅰ型TKI为之提供了唯一可行的方案。因此，对于难治性复发转移性GIST患者，KIT/PDGFRA层面的继发突变是耐药的主要机制，目前唯一的Ⅰ型TKI阿伐替尼是重要的临床选择。此外，钱浩然教授还分享了Ⅰ/Ⅱ型TKI快速交替联用方案在临床研究，小规模数据显示联合方案的生存获益优于单药，且安全性可接受；阿伐替尼联合舒尼替尼/瑞戈非尼的初步尝试也取得了不错的效果，有待深入探索。
PDGFRA突变GIST病例的诊疗
中山大学肿瘤防治中心的陈永明教授分享了一例PDGFRA突变GIST患者的诊疗全过程。该患者诊断为腹腔GIST伴腹膜转移；基因检测为c-kit野生型，PDGFRA外显子18突变型；有脑梗病史。确诊后，患者接受了200mg/QD阿伐替尼的术前治疗，治疗总体效果良好，不良反应可控；治疗后2个月，肿瘤半径从22cm缩小到10cm，右下腹结节消失；4个月复查CT，肿瘤持续缩小，盆腔积液已不明显，达到部分缓解（PR）。术后，该患者还在继续接受150mg/QD阿伐替尼的辅助治疗。
肝转移GIST患者的诊疗
安徽医科大学第一附属医院的赵义军教授分享了一例肝转移GIST患者的诊疗全过程。该患者2008年接受切除手术，2009年-2010年期间曾使用伊马替尼治疗，停药后复查CT显示肝脏存在GIST转移灶。再次使用伊马替尼治疗后，患者不良反应难以耐受，且肝脏病灶未见进一步缩小，并于2012年9月发生疾病进展，遂进行切除。2015年，该患者肝脏病灶复发，继续口服伊马替尼肿瘤依然缓慢进展。经评估，该患者先接受了手术切除，并进行病理及基因检测。随后基于检测结果（KIT突变，PDGFRA野生型），采用伊马替尼增量（600mg/QD）治疗，实现完全缓解。2017年随访显示该患者又出现低密度病灶，更换二线TKI治疗，随后于2021年检出新发肝脏病灶，遂更换200mg/QD阿伐替尼治疗。随访观察显示，阿伐替尼治疗后该患者治疗取得了良好效果，达到部分缓解，且副作用可控。
星锐点评
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院的车旭教授、淄博市中心医院的崔庆教授、解放军总医院第六医学中心的刘刚教授和中山大学肿瘤防治中心的伍小军教授对荐读文献和病例分享分别做出了点评。几位教授均表示，几例分享都对GIST治疗的热点话题与前沿进展进行了深入探讨，文献精读与病例分享都给大家带来了诸多启示，令业内同道获益匪浅。同时，随着GIST治疗进入精准治疗时代，全程管理、多学科交流以及新兴疗法的引入都在不断推进临床实践的发展。基于不同的基因分型和耐药机制，阿伐替尼为复发难治性GIST患者提供了全新的治疗选择，有望拯救更多患者。此外，特殊病例的个案分析以及真实世界的数据积累都对临床实践有着重要的指导意义。
会议总结
青岛大学附属医院的周岩冰教授对会议进行了总结。他表示，阿伐替尼已经在后线治疗中展现出良好的疗效，有望提至更前线的治疗、惠及更多患者。针对文献荐读，周岩冰教授指出，WEE1等新靶点的开发为GIST的诊疗打开了更多思路，可能成为未来重要的研究方向；对于难治患者，阿伐替尼联合Ⅰ型TKI的新型方案为临床实践另辟蹊径，或将为该人群带来新的希望。同时他也对青年学者在基础研究方面做出的努力表示了肯定与期许。针对病例分享，他强调，GIST的治疗需要内外科的交叉合作，对于PDGFRA突变的GIST患者，阿伐替尼是首选的新兴方案。而肝转移GIST病例则体现了临床对于复杂患者的全程管理水平。最后，周岩冰教授对与会讲者与讨论嘉宾的倾情分享表示了诚挚感谢，并肯定了基石药业提供的这一学术交流平台的积极意义；期待未来业内同僚能够再相聚一堂、巅峰论道。
排版编辑：Alissa
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