关键词：BRAF突变，BRAF突变亚型，达拉非尼，曲美替尼，靶向治疗，免疫治疗，真实世界
1. BRAF突变NSCLC患者可能无法从免疫检查点抑制剂中获益：一项基于人群的研究[1]
Patients With BRAF-Mutant NSCLC May Not Benefit From Immune Checkpoint Inhibitors: A Population-Based Study
Chenxing Zhang, Chenyue Zhang, et al.（通讯作者：Haiyong Wang）
JTO Clinical and Research Reports
IF=13.375
背景：目前对于免疫检查点抑制剂（ICI）能否在BRAF突变非小细胞肺癌（NSCLC）中提供可观的疗效获益尚未达成共识。因此，我们进行了一项研究旨在确定ICI在BRAF突变NSCLC治疗中的作用。
方法：从cBioPortal数据库（www.cbioportal.org）中收集了来自15项研究中的4178例患者和4462个生物样本的记录。在接受ICI治疗的NSCLC患者中分析BRAF突变对总生存期（OS）的影响。Kaplan-Meier分析用于计算OS，对数秩检验用于比较生存期。
结果：在所有患者中，6.1%带有BRAF突变。突变类型和拷贝数存在性别差异。与BRAF突变型患者相比，BRAF野生型患者的程序性死亡配体1（PD-L1）表达水平更高。BRAF突变与较高的肿瘤突变负荷（TMB）有关（p=0.009）。接受ICI治疗的BRAF突变型患者和BRAF野生型NSCLC患者的OS分别为10个月和11个月（p=0.334）。亚组分析显示，非BRAF V600E突变组患者的中位OS为14个月，BRAF V600E突变组患者的中位为5个月（p=0.017）。
结论：我们的研究结果显示，BRAF突变型NSCLC与高肿瘤突变负荷有关。但是在接受ICI治疗的NSCLC患者中，无论是突变型还是野生型中位生存期仅为10~11个月。与BRAF V600E突变患者相比，非BRAF V600E突变患者的总生存期延长。
图1： BRAF突变型以及BRAF野生型NSCLC患者的PD-L1、TMB和OS对比
（A）在BRAF突变型以及BRAF野生型NSCLC患者中评估了PD-L1表达。（B）在BRAF突变型以及BRAF 野生型NSCLC患者中评估了TMB。（C）在经ICI治疗的BRAF突变型以及BRAF 野生型NSCLC患者中评估了OS。（D）在经ICI治疗的BRAF V600E突变患者和非BRAF V600E突变NSCLC患者中检验了OS。 ICI，免疫检查点抑制剂；OS，总生存期；PD-L1，程序性死亡配体1；TMB，肿瘤突变负荷。
点评专家
中国医学科学院肿瘤医院内科
中国临床肿瘤学会（CSCO）第二届理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会候任主任委员
北京抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会副主任委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会副主任委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应管理分委会常委
《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委
BRAF突变存在于多个瘤种中，在突变率最高、有较多药物探索经验的黑色素瘤中，一线免疫单药治疗的客观缓解率（ORR）在30~40%[2, 3]。在肺癌中，由于BRAF突变率较低（约为2%[4]），且既往观察到EGFR、ALK等驱动基因阳性患者并不能从免疫治疗中获益[5, 6]，因此对于同样被归为驱动基因的BRAF突变，免疫治疗能发挥多大的疗效还在初步探索中。目前并没有专门针对肺癌BRAF突变免疫治疗的临床研究，大部分现有证据都来自真实世界研究。
该项回顾性研究从开源的cBio Cancer Genomics Portal（cBioPortal）数据库中汇总了来自15项研究的350例NSCLC患者的基因测序结果和生存数据，分析发现接受免疫治疗的BRAF突变NSCLC患者的中位OS仅为10个月，略低于BRAF野生型患者11个月的中位OS，这与既往回顾性研究中观察到的BRAF突变患者接受免疫治疗的中位OS数据非常接近（同样约在10个月左右[7, 8]）。当进一步做亚组分析探究不同BRAF亚型患者的生存获益，BRAF V600E突变的患者中位OS仅有5个月，远远低于非BRAF V600E突变患者的14个月（p=0.017）。V600E属于BRAF I类突变，不依赖上游RAS信号或二聚化就可强烈激活BRAF激酶活性，活化MAPK通路[9]。因此相较于免疫治疗，BRAF V600E突变对BRAF抑制剂和MEK抑制剂更为敏感。目前美国食品药品监督管理局（FDA）唯一批准用于治疗BRAF V600E突变NSCLC的药物——达拉非尼联合曲美替尼，其无论一线或二线的中位OS都已经超过17个月[3]。
在回顾性的IMMUNOTARGET研究中[7]，我们观察到BRAF突变NSCLC的PD-L1表达水平高于有其他驱动基因突变（如EGFR、ALK）的患者。但是当与BRAF野生型及驱动基因阴性的患者进行比较时，本项研究观察到BRAF突变患者有着更低的PD-L1表达水平（p=0.198）。虽然目前关于BRAF突变肺癌免疫生物标志物分析的研究非常有限，但该项研究的结果提示我们不能笼统地把现有免疫治疗的疗效数据套用到BRAF突变的患者上，而应该针对不同BRAF突变亚型、PD-L1表达水平及其他分层因素进一步探索可能对免疫治疗获益的细分人群。
值得注意的是，这项研究并没有报道免疫治疗的相关线数，也没有报道具体的治疗方案，因此我们无从得知不同治疗线数、不同免疫治疗方案对于BRAF突变NSCLC的疗效差异，此研究结果需要谨慎解读。目前在BRAF突变黑色素瘤中，靶向联合免疫的探索已经展现了初步疗效[10]，而在肺癌领域，免疫治疗能否通过联合靶向或者序贯的方式参与到BRAF突变NSCLC的全程管理中还有待后续更多的探索。
2. 不同BRAF突变功能类别对晚期NSCLC的临床预后无负面影响，靶向治疗展现出比免疫治疗更加优异的疗效[11]
BRAF mutations and BRAF mutation functional class have no negative impact on the clinical outcome of advanced NSCLC and associate with susceptibility to immunotherapy
Marcel Wiesweg, et al.（通讯作者：Martin Schuler）
European journal of cancer
IF=7.275
目的：BRAF突变被分为三类不同的功能类型。BRAF不同突变类型对NSCLC预后的影响仍无定论。截至目前，来自不同研究队列分析报道的结果也尚不统一。
方法：本文研究了从2009年到2019年，来自德国两家大型肺癌中心的肿瘤精准治疗项目中登记的转移或复发的NSCLC患者。研究期足以评估以BRAF V600E为靶向的特异性影响。
结果：在一个包含72例患者的队列中，BRAF突变分型显示p.V600E突变31例（43%），另外41例（57%）具有18种不同的II/III类功能性BRAF突变亚型。在6.4%的I类和24.4%的II/III类BRAF突变中观察到具有功能相关性的共突变。大多数患者接受化疗。11例患者接受了靶向治疗，缓解率为72.7%。接受PD-1/PD-L1免疫治疗患者14例，缓解率为28.6%。与BRAF野生型患者相比，BRAF突变型NSCLC患者的OS较短（HR 1.38，p=0.048）。与其他靶点已批准的靶向治疗相比，BRAF靶向药物中位至治疗失败时间（TTF）更短（HR 1.97，p=0.05）。BRAF突变亚型类别对生存结果没有影响。
结论：BRAF突变的NSCLC患者预后较差，这与BRAF突变功能类别无关。在所有纳入研究的BRAF突变患者中，靶向治疗展现出比免疫治疗更加优异的疗效。
点评专家
福建省立医院肿瘤内科主任、主任医师
中国医师协会中西医结合医师分会肿瘤病学专家委员会常务委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤热疗专家委员会委员
福建省医学会肿瘤学分会副主任委员
福建省癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
福建省医师协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
福建省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会常委
近年来，晚期NSCLC罕见突变靶点BRAF受到极大关注，BRAF突变NSCLC靶向治疗研究也取得较大进展，其中疗效最为突出的是达拉非尼和曲美替尼双靶联合治疗方案。该治疗方案被FDA于2017年6月批准用于BRAF V600E阳性NSCLC患者一线治疗，并获得NCCN指南一线优选推荐，将患者的治疗期望提升至新的高度。
致癌BRAF突变具有生物学异质性，其通过至少三种不同的机制激活致癌通路[12]。因此，BRAF突变的不同功能亚型对临床影响可能不同。既往关于BRAF突变亚型对NSCLC患者临床结局的研究结果并不明确。这篇研究探讨了真实世界中BRAF突变以及不同BRAF突变类型与临床治疗结果的关系。该研究结果给了我们如下重要启示：
（1）相对于EGFR、ALK、ROS1突变或融合阳性患者，BRAF突变NSCLC患者临床疗效更差。BRAF突变NSCLC患者一线靶向治疗TTF显著差于EGFR、ALK突变或ROS1融合阳性NSCLC患者一线靶向治疗的TTF，HR 1.97（CI 0.99~3.9），p=0.05，但与KRAS突变阳性队列及无驱动基因突变队列的OS相当（中位OS，23.4 vs. 21.0个月，p=0.96）。这与既往研究中得出BRAF突变是晚期NSCLC疗效不良预后因子的结论一致[4]。
（2）该研究中共11例患者接受BRAF靶向抑制剂治疗，其中1例接受一线维莫非尼治疗（部分缓解），6例患者接受达拉非尼或维莫非尼治疗（4例缓解），4例患者在后线接受达拉非尼/曲美替尼治疗（3例缓解）。该研究中共14例患者接受免疫治疗，二线（n=9）、三线（n=3）或四线（n=2）。BRAF靶向治疗总体缓解率达72.7%，中位OS为23.4个月，而免疫抑制剂治疗总体缓解率仅28.6%，中位PFS仅2.2个月（CI 0.9~NA）。与既往研究数据比较一致：达拉非尼联合曲美替尼肺癌注册研究[13, 14]中，一线治疗ORR 64%，中位PFS 14.6个月（7.0~22.1），中位OS 24.6个月（12.3~NE）；二线治疗ORR 63%，中位PFS 8.6个月（5.2~19.1）。而在BRAF突变NSCLC亚组中，免疫抑制剂治疗的ORR 24%，中位PFS 3.1个月[7]。
（3）本研究BRAF Class I、Class II或III突变亚组，基于首个姑息疗法的OS和首次姑息治疗的TTF，均无显著差异，也无任何差异趋势。在来自美国[15]和日本[16]的患者队列中，携带BRAF p.V600E突变的肿瘤患者的OS更长，而在来自法国[17]和中国[18]的患者队列中，不同BRAF突变亚型人群未发现OS差异。研究者认为五个不同国家的研究队列，其临床混淆、选择偏差及BRAF突变亚组的生物学特性均不同，因此最终结论各异。此外，BRAF靶向抑制剂治疗作为附加变量，或许会影响整体分析结果。但该项研究中，靶向治疗例数较少，对最终OS影响甚微。因此，不同BRAF突变亚型对NSCLC具体疗效的影响，仍有待进一步探索。
尽管证据表明，不同BRAF突变亚型NSCLC与BRAF野生型NSCLC患者同样可从免疫治疗中获益[19]，罕见突变BRAF、MET、ROS1等似乎表达更高的PD-L1，并且可从免疫治疗中初步获益。但从目前临床研究数据来看，达拉非尼联合曲美替尼仍是BRAF V600E突变NSCLC一线最优治疗选择。而未来不同BRAF突变亚型对于靶向治疗、免疫治疗、化疗及联合治疗的探索仍需进行，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和免疫治疗不同序贯方式的有效性和安全性也需要进行深入研究。
3. 在MET失调的晚期实体瘤患者中随餐服用卡马替尼的药代动力学和安全性[20]
Pharmacokinetics and safety of capmatinib with food in patients with MET-dysregulated advanced solid tumors.
Moreno V, et al.（通讯作者：Giovannini M）
Clinical therapeutics
IF=3.119
目的：在II期GEOMETRY mono-1研究中，强效、选择性间质上皮转化（MET）抑制剂卡马替尼以400 mg BID的剂量给药，治疗存在MET外显子14（MET ex14）跳跃突变的转移性NSCLC，疗效显著。目前的推荐剂量为400 mg BID，制剂为片剂，与或不与食物同服。本文报告了在MET失调的晚期实体瘤患者中，卡马替尼300 mg和400 mg BID与食物同服的药代动力学（PK）特征、安全性和耐受性。
方法：这是一项多中心、开放性、I期研究，入组了MET失调的晚期实体瘤成人患者。在剂量递增阶段，卡马替尼片剂以300 mg BID的剂量口服给药，与食物同服；如果耐受，400 mg BID剂量递增队列将开放入组。在扩展阶段，患者将以较高的耐受剂量入组。除第1周期第1天（C1D1）和第1周期第7天（C1D7）与高脂餐同服外，其余时间均在进餐后30分钟内服药，膳食类型不限制。主要目的是确定较高的可耐受研究剂量并评估PK变量，次要目的是安全性。
结果：总体而言，入组了35例MET失调的晚期实体瘤患者（300 mg BID，n=8；400 mg BID，n=27）；所有患者既往均接受过抗肿瘤治疗，最常见的原发部位是肺（45.7%）。在各剂量组PK可评价患者中，随高脂餐同服给药后（C1D1/C1D7），卡马替尼中位T(max)为4.0~5.6小时。在稳态（C1D7）时，各剂量水平的卡马替尼蓄积均较低（蓄积比的几何平均值为1.29~1.69），剂量从300 mg BID增加至400 mg BID时，暴露量AUC(tau)和C(max)随之增加。未发生剂量限制性毒性。所有患者均发生至少1起不良事件，28例患者（80%；300 mg BID，n=6；400 mg BID，n=22）发生治疗相关不良事件，其中最常见的是疲乏（37.1%）和恶心（34.3%）。
意义：在MET失调的晚期实体瘤患者中，高达400 mg BID的卡马替尼片剂与食物同服，耐受性良好，安全性观察结果与空腹状态服药的现有特征一致。这些结果支持400 mg BID卡马替尼与或不与食物同服的给药建议。
4. 克唑替尼耐药的IIIB期ALK重排非小细胞肺癌经塞瑞替尼新辅助治疗后病理学完全缓解：病例报告[21]
Pathological complete response to neoadjuvant ceritinib of a crizotinib-resistant, stage IIIB non-small cell lung cancer with ALK rearrangement: A case report.
Bing Z et al.（通讯作者：Li S）
Thoracic cancer
IF=2.61
IIIB期NSCLC的治疗比较复杂，需要选择个体化最佳策略，通常不推荐手术。一例50岁女性被诊断为局部晚期肺腺癌（ⅢB期，T2bN3M0）。荧光原位杂交（FISH）分析显示ALK重排。给予克唑替尼治疗，5个月后观察到进展。患者随后接受塞瑞替尼治疗，以姑息治疗为目的，治疗后肿瘤降期（IIIA[N2]）且出现放射学和代谢缓解。在术后12个月时进行了右肺下叶切除术，根据末次计算机断层扫描（CT），患者仍无疾病进展。对于克唑替尼一线治疗失败的ALK阳性IIIB期NSCLC患者，塞瑞替尼的意外降期效应为切除提供了机会，表明塞瑞替尼在新辅助治疗背景中的潜在用途。未来需要开展前瞻性试验，研究塞瑞替尼作为主要药物在肿瘤早期的作用。
5. 非小细胞肺癌的KRAS靶向治疗：最新进展和新方法[22]
Targeting KRAS in non-small cell lung cancer: recent progress and new approaches.
Reck M, et al.（通讯作者：Barlesi F）
Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology
IF= 18.274
鼠肉瘤病毒致癌基因（RAS）是人类癌症中最常发生突变的致癌基因，其中Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因（KRAS）是最常发生突变的RAS亚型。总体而言，在人类癌症观察到的RAS突变中，KRAS占85%，其存在于35%的肺腺癌中。虽然近年来靶向治疗和ICI的应用极大地改变了晚期NSCLC的治疗状况，但KRAS靶向治疗的历史性尝试（直接和间接方法）收效甚微。迄今为止，尚无KRAS特异性靶向治疗获批用于治疗该分子亚组NSCLC患者。随着Ostrem、Shokat及其同事发现KRAS活性和非活性形式表面的开关II口袋，我们现在对信号蛋白RAS家族中涉及的复杂相互作用了解更深入，并开发了许多有前景的直接KRAS（G12C）抑制剂，如sotorasib和adagrasib。在既往接受过治疗的KRAS（G12C）突变NSCLC患者中，sotorasib或adagrasib单药治疗均显示出临床活性，这些数据表明即将出现有前景的新治疗选择。现在为KRAS（G12C）突变的NSCLC治疗已经开创了一个新的时代，但仍有许多问题有待解答：进一步阐明耐药机制，如何最好地使用联合策略，以及KRAS（G12C）抑制剂在晚期/转移性NSCLC患者的早期治疗中是否具有适当的活性。
[1] Zhang, C., et al., Patients With BRAF-Mutant NSCLC May Not Benefit From Immune Checkpoint Inhibitors: A Population-Based Study. JTO Clinical and Research Reports, 2020. 1(1): p. 100006.
[2] Yamazaki, N., et al., Efficacy and safety of nivolumab in Japanese patients with previously untreated advanced melanoma: A phase II study. Cancer Sci, 2017. 108(6): p. 1223-1230.
[3] Hodi, F.S., et al., Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma (CheckMate 067): 4-year outcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2018. 19(11): p. 1480-1492.
[4] Barlesi, F., et al., Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Lancet, 2016. 387(10026): p. 1415-1426.
[5] Herbst, R.S., et al., Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet, 2016. 387(10027): p. 1540-1550.
[6] Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(17): p. 1627-39.
[7] Mazieres, J., et al., Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry. Ann Oncol, 2019. 30(8): p. 1321-1328.
[8] Rihawi, K., et al., BRAF Mutant NSCLC and Immune Checkpoint Inhibitors: Results From a Real-World Experience. J Thorac Oncol, 2019. 14(3): p. e57-e59.
[9] Yaeger, R. and R.B. Corcoran, Targeting Alterations in the RAF-MEK Pathway. Cancer Discov, 2019. 9(3): p. 329-341.
[10] Pelster, M.S. and R.N. Amaria, Combined targeted therapy and immunotherapy in melanoma: a review of the impact on the tumor microenvironment and outcomes of early clinical trials. Ther Adv Med Oncol, 2019. 11: p. 1758835919830826.
[11] Wiesweg, M., et al., BRAF mutations and BRAF mutation functional class have no negative impact on the clinical outcome of advanced NSCLC and associate with susceptibility to immunotherapy. Eur J Cancer, 2021. 149: p. 211-221.
[12] Yao, Z., et al., BRAF Mutants Evade ERK-Dependent Feedback by Different Mechanisms that Determine Their Sensitivity to Pharmacologic Inhibition. Cancer Cell, 2015. 28(3): p. 370-83.
[13] Planchard, D., et al., Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(7): p. 984-993.
[14] Planchard, D., et al., Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2017. 18(10): p. 1307-1316.
[15] Dagogo-Jack, I., et al., Impact of BRAF Mutation Class on Disease Characteristics and Clinical Outcomes in BRAF-mutant Lung Cancer. Clin Cancer Res, 2019. 25(1): p. 158-165.
[16] Sakai, T., et al., Large scale clinico-genomic analyses among patients with BRAF-mutated non-small cell lung cancers (NSCLC) identified by nationwide genomic screening project (LC-SCRUM-Japan). Journal of Clinical Oncology, 2020. 38(15_suppl): p. 9590-9590.
[17] Couraud, S., et al., Clinical outcomes of non-small-cell lung cancer patients with BRAF mutations: results from the French Cooperative Thoracic Intergroup biomarkers France study. Eur J Cancer, 2019. 116: p. 86-97.
[18] Lin, Q., et al., The association between BRAF mutation class and clinical features in BRAF-mutant Chinese non-small cell lung cancer patients. J Transl Med, 2019. 17(1): p. 298.
[19] Dudnik, E., et al., BRAF Mutant Lung Cancer: Programmed Death Ligand 1 Expression, Tumor Mutational Burden, Microsatellite Instability Status, and Response to Immune Check-Point Inhibitors. J Thorac Oncol, 2018. 13(8): p. 1128-1137.
[20] Moreno, V., et al., Pharmacokinetics and safety of capmatinib with food in patients with MET-dysregulated advanced solid tumors. Clin Ther, 2021.
[21] Bing, Z., et al., Pathological complete response to neoadjuvant ceritinib of a crizotinib-resistant, stage IIIB non-small cell lung cancer with ALK rearrangement: A case report. Thorac Cancer, 2021.
[22] Reck, M., et al., Targeting KRAS in non-small cell lung cancer: recent progress and new approaches. Ann Oncol, 2021.
排版编辑：Vincent
苏公网安备 32059002004080号
