关键词：EGFR耐药，MET扩增，临床特征，BRAF突变类型，预后结局
1. 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药后MET扩增的非小细胞肺癌患者不同临床特征与治疗结局[1]
Distinct Characteristics and Clinical Outcomes to Predict the Emergence of MET Amplification in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Who Developed Resistance after Treatment with Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors.
Ahn BC, et al.（通讯作者：Hong MH）
Cancers
IF=6.126
背景： 表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在治疗期间最终会对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药。约5%-22%的患者产生耐药是由异常的间质上皮转化因子（MET）基因扩增介导的。此处，本研究评价了基于临床参数EGFR-TKI治疗失败后出现的MET扩增的患者情况。
方法：回顾性分析了186例晚期EGFR突变NSCLC患者在EGFR-TKI治疗失败后通过原位杂交（ISH）检测的MET扩增状态。研究收集了基线患者特征、转移部位、应用TKI药物类型、治疗线数和MET评估前使用的EGFR-TKI的无进展生存期（PFS）等信息。进行多变量Logistic回归分析，评价MET扩增状态与临床变量之间的相关性。
结果：共纳入186例晚期EGFR突变型NSCLC患者，多数患者为女性（62.4%），中位年龄为61岁（范围，28-84岁），大多数患者从不吸烟（67.2%）。MET ISH活检前的原发性EGFR突变状态的基线情况：主要是外显子19缺失（57.5%），其次是L858R突变（37.1%），其他突变包括第20 外显子插入（0.5%）、G719X（1.1%）、L861Q（2.2%）、S768I（1.1%）和G179S/L861Q（0.5%）。第一代/第二代（吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼）和第三代TKI（奥希替尼、olmutinib、rociletinib、mavelertinib和拉泽替尼）失败后进行MET ISH检测的比例分别为66.7%和33.1%。入组患者中有78 例（41.9%）患者伴有脑转移。在MET ISH筛查时，64例患者颅内病变增大，39例患者脑部出现新病变。此外，8.1%(n=15)的患者在基线时有肝转移。
186 例患者中有30例（16.1%）发现了MET扩增，其余156例（83.8%）患者未发生MET扩增。研究观察两组患者的性别、年龄、肝转移状态等患者特征均无显著差异。MET扩增阳性患者最近EGFR-TKI治疗的中位PFS短于MET扩增阴性患者（中位PFS 7.0 vs. 10.4个月，p=0.004），无论是经一/二代TKI治疗还是三代TKI治疗均看出同样趋势。多变量Logistic回归分析表明，既往吸烟(HR 3.475, 95%CI 1.326–8.440; p=0.011)、最近TKI治疗的PFS较短(HR 0.898,95%CI 0.833–0.967; p=0.004)与颅内未进展(HR 0.138, 95%CI 0.051–0.347; p< 0.001)、EGFR继发MET扩增有较高相关性（所有p< 0.05）。
图1.按 MET 扩增状态分层的无进展生存期(PFS)的 Kaplan-Meier 图
图2.预测 MET 扩增状态临床因素的Logistic回归分析
结论：本研究初步预测了EGFR-TKI治疗后MET扩增阳性NSCLC患者的独特临床特征，本结果可以帮助医生在临床诊疗中预测和选择适合MET扩增筛查和靶向治疗的患者。
点评专家
天津市肿瘤医院生物治疗肿瘤科科主任
天津市肿瘤防治研究所生物技术研究室主任
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会副主任委员兼秘书长
中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会常务委员
天津市抗癌协会理事
中国免疫学会第六届理事会理事
第二届中国人类遗传资源管理专家组成员
天津市抗癌协会肺癌专业委员会常委
天津市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委
天津市生物医学工程学会组织工程专业委员会委员
天津市肺癌诊治中心副主任
EGFR-TKI已被广泛用于治疗EGFR突变的NSCLC患者，但是很多患者在使用EGFR-TKI治疗后会出现耐药。MET基因扩增是导致EGFR-TKIs耐药的主要原因之一，一/二代EGFR-TKI获得性耐药机制中除T790M外，MET扩增发生率大约在5%-22%[2]；而三代奥希替尼一线治疗耐药后MET扩增的发生率为7-15%，二线治疗耐药后MET扩增的发生率约为5-50%[3]。近年来MET基因扩增在的少见耐药突变也逐渐成为研究潮流的热点。
本项研究针对186例晚期EGFR突变NSCLC患者在EGFR-TKI治疗失败后通过原位杂交检测的MET扩增状态进行回顾性分析，旨在探寻继发MET扩增人群的临床特征（NGS检测MET扩增通常会出现漏检MET多染色体的情况）。作者比较存在继发MET扩增和非MET扩增的患者先前 EGFR-TKI 治疗的临床病理参数和治疗结局，发现在基线时性别、年龄、肝转移状态等特征均无显著差异。MET扩增在既往有吸烟史患者中的发生率更高，这表明既往吸烟的EGFR突变患者更容易出现MET扩增，且一些针对MET基因研究中发现无论是MET14跳跃突变[4]还是MET扩增[5]的住院患者中，吸烟的患者比例更高。结合研究结果来看，针对吸烟患者更应合理地进行MET基因筛查。本研究我们观察到未伴有脑转移的EGFR突变患者发生MET扩增的比例更高，也观察到入组时已伴有脑转移的患者若病灶未进展则更易发生MET扩增，由于肺癌患者极易发生脑部转移，目前还暂无数据可以证明MET扩增介导EGFR耐药的患者优先转移的部位是否在于脑部。本研究还发现发生MET扩增的患者与最近EGFR-TKI治疗较短的PFS有显著相关性，研究还将不同的TKI药物区分，观察患者PFS情况，发现无论既往是使用一/二代TKI还是三代TKI，扩增患者PFS都较短。从本研究初步探寻的临床预测方法和结果来看，对有既往吸烟史/未发生脑转移/最近TKI治疗PFS较短的患者尤其需要重点进行MET基因筛查，当然仍需要更多研究和数据去进行验证。
近年来，关于MET扩增的靶向治疗进展，除了克唑替尼以外，主要是开发出了新型的MET抑制剂， 如Capmatinib，Tepotinib，Savolitinib等均可作为治疗选择。其中Capmatinib是一种口服生物利用度高、高选择性的MET抑制剂，已在美国、日本和中国香港获批MET14号外显子跳跃突变（METex14）晚期NSCLC的适应证。目前国内，吴一龙教授团队开展了一项针对c-MET旁路激活耐药机制的临床研究。该研究纳入一/二代EGFR-TKI（包括吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼）治疗后进展的EGFR突变、MET扩增的NSCLC患者，旨在评价Capmatinib联合吉非替尼治疗的疗效和安全性。2018年JCO[6]初步报道：共纳入61名患者接受Ⅰb期临床治疗，100名患者进行Ⅱ期临床治疗阶段，最终给予Ⅱ期临床推荐的使用剂量是Capmatinib 400毫克，每天两次给药联合吉非替尼250毫克每天一次给药治疗。在整体人群中观察到初步的抗肿瘤活性，Ⅰb期/Ⅱ期的客观缓解率（ORR）为27%；在高MET扩增（MET基因拷贝数≥6）的患者中观察到活性的增加，Ⅱ期ORR为47%。今年ASCO大会上更新了生存数据和安全性数据[7]，数据截止2020年5月27日，Ⅱ期患者的中位总生存期（OS）达到13.9个月，整体安全性良好可控。此外观察到其对脑转移也有一定的疗效[8]。吴一龙教授团队的重磅研究成果显示MET扩增耐药可以通过EGFR-TKI和MET抑制剂的联合治疗策略来克服，Capmatinib联合吉非替尼在二线治疗克服耐药方面取得这样的数据实属非常好的突破，结果相当喜人。同时，Capmatinib联合三代TKI（Nazartinib，奥希替尼）联合治疗的探索持续进行中。
EGFR-TKI耐药的异质性仍然是治疗NSCLC的挑战。对于MET继发扩增引起 EGFR-TKI 耐药患者，临床虽较少见，但拥有可预测的临床特征可以帮助临床医生更准确的识别符合MET 扩增人群的筛查，改善患者获得筛查的机会和有针对性的提高筛查率，从而更能优化临床医生的实际诊疗。联合用药策略是肺癌靶向治疗的未来趋势，需要根据不同的耐药机制来制定适当的个体化治疗策略，针对耐药患者进一步探索耐药分子机制以及开展耐药治疗策略的临床研究至关重要。
2. 不同BRAF突变类型对BRAF突变肺癌疾病特征和临床结局的影响[9]
Impact of BRAF Mutation Class on Disease Characteristics and Clinical Outcomes in BRAF-mutant Lung Cancer.
Ibiayi Dagogo-Jack, et al.（通讯作者：Mark M Awad）
Clinical Cancer Research
IF= 10.107
目的：根据信号转导机制和激酶活性将BRAF突变分为以下突变类型：V600突变激酶激活单体（Ⅰ类）、激酶激活二聚体（Ⅱ类）和激酶失活异二聚体（Ⅲ类）。BRAF突变非小细胞肺癌突变类型与疾病特征之间的关系尚未得到充分探索。
试验设计：研究对2005年至2017年间在2家机构治疗的BRAF突变NSCLC患者进行了回顾性分析，以确定临床病理学特征、化疗的无进展生存期和总生存期。
结果：研究分析了236例BRAF突变NSCLC患者（Ⅰ类107例；Ⅱ类75例；Ⅲ类54例）。与Ⅰ类患者相比，Ⅱ类或Ⅲ类患者更易发生脑转移（p ≤ 0.01）和RAS共突变（p ≤ 0.001）。与Ⅰ类患者相比，Ⅱ类（p = 0.069）和Ⅲ类（p = 0.034）患者接受化疗后的PFS更短。Ⅱ类和Ⅲ类患者的OS较短（Ⅰ类，40.1个月；Ⅱ类，13.9个月；Ⅲ类，15.6个月；Ⅰ vs.Ⅱ，p < 0.001；Ⅰ vs. Ⅲ，p= 0.023）；但是，这种差异是由于Ⅰ类患者的胸外转移较少和靶向治疗使用率较高所致。当排除接受靶向治疗和仅有胸腔转移的患者后，3种类型患者的OS无差异。
结论：BRAF突变型NSCLC是一种异质性疾病，包括3个不同的突变类型。Ⅱ类和Ⅲ类具有更具侵袭性的临床特征，可导致较为不利的结局。Ⅱ类和Ⅲ类肿瘤的独特生物学特征表明，针对不同类型的特异性治疗可能是有效靶向这些分子亚群的必要条件。
图1 BRAF突变图谱及类型
图2 不同BRAF突变类型的PFS及OS结果
点评专家
江苏省人民医院肿瘤中心副主任
卢医生肺爱之家创始人
国际肺癌联盟会员、美国临床肿瘤学会会员
江苏省医师协会临床精准医疗专委会精准分子治疗学组组长
江苏省医师协会临床精准医疗专委会秘书
南京市医学会科普分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会肺小结节分子标志物协作组常委
中国医药卫生文化协会全民健康素养促进分会常委
中华中医药学会血液肿瘤分会常委
中国老年肿瘤学会委员
江苏省医学会肿瘤分会肺癌学组委员
江苏省免疫学会生物治疗委员会委员
中华慈善总会肺癌注册医生
中国癌症基金会审核专家
国家自然基金评审专家、江苏省六大高峰人才
BRAF突变在NSCLC的发生率约为2%-4%，是近年来NSCLC中新兴的治疗靶点[10]。美国食品药品监督管理局（FDA）于2017年6月批准达拉非尼和曲美替尼双靶联合治疗方案用于BRAF V600E阳性NSCLC患者一线治疗，并获得NCCN指南一线优选推荐。近年来新BRAF突变分类得到广泛关注，根据激酶活性和信号转导机制又可将BRAF突变分为3种突变类型[11,12]，Class Ⅰ突变在功能上不依赖上游RAS信号，不需要二聚体来激活下游的ERK通路；ClassⅡ 突变在功能上不依赖上游RAS信号，但需要二聚体来激活下游的ERK通路；Class Ⅲ 突变通过野生型CRAF的二聚作用传递下游激活信号，需要上游激活来增加ERK信号。然而不同BRAF突变类型是否会影响临床病理特征和临床结局尚待确定。该研究是首个应用新BRAF突变分类系统的临床研究，分析了Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类BRAF突变NSCLC患者临床特征及其预后结局。
该研究共纳入236例确诊为BRAF突变的NSCLC患者，其中139例(59%)患者基线期存在转移灶。202例（86%）患者存在以下四种BRAF突变：V600(n=107，45%)、G469 (n=51，22%)、G466 (n=25，11%)、D594(n=19，8%)。临床特征：Ⅱ类患者中鳞癌比例高于Ⅰ类患者(8% vs 1%)，Ⅰ类患者中不吸烟的比例相对于Ⅱ类和Ⅲ类患者更高(22% vs 3% vs 6%)。Ⅰ类患者脑转移的比例显著低于Ⅱ类和Ⅲ类患者(9% vs 29% vs 31%)，Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类患者胸腔转移的比例分别为55%，26%，44%，Ⅰ类患者比例显著高于Ⅱ类患者(p=0.005)。
临床预后：对139例转移性NSCLC患者进行OS分析，对62例一线使用铂类+培美曲塞方案患者进行PFS分析。Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类患者的PFS分别为6.2个月、3.3个月及4.9个月，Ⅲ类与Ⅰ类患者相比PFS更短(P=0.034)。排除M1a患者后，三类患者的PFS分别为5.1月、1.4月、4.9月，Ⅰ类患者PFS较Ⅱ类更长(p=0.031)。Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类患者的OS分别40.1个月、13.9个月、15.6个月, Ⅰ类患者OS较Ⅱ类和Ⅲ类患者显著延长(p<0.001,p=0.023)，且Ⅱ类、Ⅲ类患者较差的OS结局并不受到RAS共突变的影响。对未接受靶向治疗的患者进行分析，Ⅰ类患者OS较Ⅱ类仍获显著延长(39.1 vs 12.5, p=0.021)。对M1b转移、未接受靶向治疗患者进行分析，三组患者OS未见显著差异(9.4 vs 7.9 vs 9.7)。
除了基线资料具有更强的侵袭性外，Ⅱ类和Ⅲ类突变患者的临床病程可能比Ⅰ类突变患者更差。在接受一线化疗时，Ⅱ类和Ⅲ类突变患者进展更快。同时三种BRAF突变类型患者OS也是存在的差异，但在排除接受靶向治疗的患者后，在Ⅰ类和Ⅱ类患者之间的OS的差异仍然存在。当分析人群仅局限于未接受靶向治疗的胸外转移（即M1b）患者时，所有BRAF突变类型的OS都是相似的。因此，在Ⅰ类突变患者中观察到的OS延长可能由于M1a的患者比例更高并且通过有效的靶向治疗而进一步放大。但该研究中并没有观察到Ⅱ类和Ⅲ类突变NSCLC患者之间的生存差异，如果患者接受有效的靶向治疗时可能会出现差异。
通过上述结果我们不难发现，Ⅰ类突变患者相较于Ⅱ类、Ⅲ类突变患者的OS获益主要是由于M1a患者比例较高及使用了靶向药物的有效治疗。本研究Ⅱ类和Ⅲ类突变患者中各有3例患者接受了靶向治疗，但是文章中并未分析在不同突变类型患者中，是否接受靶向治疗的生存差异，可能是考虑到样本量限制。但是既往的一些病例报道发现[13-15]，在某些类型的Ⅱ类BRAF突变(G469V/G469A/L597R/W604C)NSCLC患者使用达拉非尼联合曲美替尼的治疗方案后依然可以带来临床获益，期待着未来大样本的数据对疗效进行验证。
3. KRAS抑制剂通过RAS-和非RAS-介导的细胞信号机制诱导MET扩增在KRAS (G12C)非小细胞肺癌中的耐药性研究[16]
KRAS inhibitor-resistance in MET-amplified KRAS (G12C) non-small cell lung cancer induced by RAS- and non-RAS-mediated cell signaling mechanisms.
Suzuki S, et al.（通讯作者：Nakagawa K）
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
IF=10.107
目的：KRAS（G12C）抑制剂（如Sotorasib）治疗可使一些NSCLC患者的肿瘤明显消退。这些患者在发生耐药性后需要进一步治疗方案。这种获得性耐药的潜在机制目前尚未清楚。本研究的目的是确定Sotorasib获得性耐药的潜在机制，并探索Sotorasib耐药的的潜在治疗方法。
实验设计：使用全基因组转录组分析、多受体激酶磷酸化分析和基因拷贝数评价检测暴露于不同浓度Sotorasib的Sotorasib敏感KRAS（G12C）NSCLC H23细胞的克隆。使用免疫学检查方法研究耐药的潜在机制，并在体外和体内检测一种旨在克服耐药性的治疗。
结果：无偏倚筛选在已对Sotorasib产生耐药性的KRAS（G12C）NSCLC细胞中检测到MET扩增的亚克隆演变，使用siRNA体外敲低MET可恢复这些耐药细胞对Sotorasib的敏感性。通过自身扩增而激活MET，增强了RAS从其非活性形式到其活性形式的循环。除RAS介导的MEK-ERK诱导外，MET诱导AKT活化与RAS无关。MET抑制剂克唑替尼可通过消除RAS-MEK-ERK以及AKT信号转导来恢复对Sotorasib的敏感性。MET/KRAS（G12C）双重抑制使得Sotorasib耐药异种移植小鼠的肿瘤缩小。
结论：MET扩增导致NSCLC对KRAS（G12C）抑制剂产生耐药性。双重阻断MET和KRAS（G12C）可作为MET扩增、KRAS（G12C）突变NSCLC的治疗选择。
4. FDA批准总结：Capmatinib和Tepotinib用于治疗携带MET外显子14跳跃突变或改变的转移性NSCLC[17]
FDA Approval Summary: Capmatinib and Tepotinib for the Treatment of Metastatic NSCLC Harboring MET Exon 14 Skipping Mutations or Alterations.
Mathieu LN, et al.（通讯作者：Singh H）
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
IF=10.107
美国食品药品监督管理局（FDA）分别于2020年5月6日和2021年2月3日批准了Capmatinib和Tepotinib。Capmatinib适用于存在导致间质-上皮转化14外显子跳跃的突变（通过FDA批准的试验进行检测）的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者。Tepotinib适用于治疗携带MET 14外显子跳跃改变的mNSCLC。这两项批准基于试验GEOMETRY mono-1（Capmatinib）和VISION（Tepotinib）。在GEOMETRY mono-1中，28例初治患者中根据盲态独立审查委员会（BIRC）评估的总缓解率（ORR）为68%（95%CI 48-84），中位缓解持续时间（DoR）为12.6个月（95%CI 5.5-25.3），在69例既往经治的携带导致MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者中，BIRC评估的总缓解率为41%（95%CI 29-53），中位DoR为9.7个月（95%CI 5.5-13）。在VISION中，69例初治患者中根据BIRC评估的ORR为43%（95%CI 32-56），中位DoR为10.8个月（95%CI 6.9，无法估计），83例既往经治的携带MET 14外显子改变的NSCLC患者的ORR为43%（95%CI 33-55），中位DoR为11.1个月（95%CI 9.5-18.5）。这些是FDA首次批准的专门用于MET 14外显子跳跃的转移性NSCLC患者的两种治疗方法。
5. 白介素1β（IL-1β）在癌症恶病质中的新作用[18]
The Emerging Role of Interleukin 1β (IL-1β) in Cancer Cachexia.
Laird BJ, et al.（通讯作者：Gallagher IJ）
Inflammation
IF=3.212
肿瘤的治疗仍然存在许多未满足的需求。宿主-肿瘤相互作用和由此产生的促炎细胞因子IL-1β在肿瘤发展中至关重要。IL-1β通过下丘脑垂体轴介导的神经炎症导致肌肉蛋白水解和脂肪分解增加，从而形成了长时间的应激样环境，并伴有食欲不振和静息能量消耗增加。最近使用靶向IL-1β的单克隆抗体Canakinumab开展的试验显示了其在肺癌中的潜在作用；然而， IL-1β靶向疗法对肺癌患者的潜在作用尚不清楚，但在基础病理生理学上提供了一个合理的依据，使其可能成为一种可行的治疗方法。
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