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【名咖会客厅】疫情常态化的今天，皮下剂型的加入可会改变乳腺癌全程管理格局？

2021年12月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HER2阳性乳腺癌侵袭性强、易发生转移、预后差，因此抗HER2治疗发展从未停歇。目前曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+恩美曲妥珠单抗（HPK）已经开启了抗HER2治疗新时代。药物的不断迭代更新和给药方式的优化，明显改善了患者的生活质量和用药体验，这能否让HER2阳性乳腺癌进一步走向慢病管理，为治愈带来曙光？【肿瘤资讯】有幸邀请到江西省肿瘤医院孙正魁教授担任主持，江苏省人民医院殷咏梅教授、湖北省肿瘤医院吴新红教授共同作客本期名咖会客厅，三位专家共同围绕全程管理角度下的HER2阳性乳腺癌治疗及其给药方式优化进行深入探讨。

Q1. 自曲妥珠单抗问世以来，HER2阳性乳腺癌患者的生存预后已得到大幅度提升。从单靶到双靶，再到HPK时代，HER2阳性乳腺癌患者从早期到晚期的治疗格局发生了怎样的变化？HPK时代为患者的全程管理带来了哪些进步？

吴新红教授：近年来，HER2阳性乳腺癌治疗发生了巨大改变，抗HER2疗效有了显著提升，早期乳腺癌新辅助、辅助治疗方面的治疗格局也随之改变。目前一些循证医学证据如NeoSphere、Peony研究证实，曲帕双靶新辅助治疗优于单靶；Ⅲ期研究APHINITY研究对比了曲帕双靶辅助治疗与单靶的疗效，并且明确了曲帕双靶辅助治疗在高复发风险HER2阳性乳腺癌患者中有更显著的疗效获益。所以，无论是新辅助还是辅助治疗阶段，我们都可以优先考虑曲帕双靶方案。

殷咏梅教授：曲帕双靶是HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准治疗方案，对于新辅助标准治疗后未达到病理学完全缓解（non-pCR）的患者，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）可以作为后续辅助强化方案。在新辅助治疗以及辅助治疗格局发生改变的今天，如何对HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗及二线治疗进行排兵布阵，亦是当下值得思考的临床问题。

CLEOPATRA研究的8年随访结果显示，曲帕双靶联合化疗组较曲妥珠单抗单靶联合化疗组的无进展生存期（PFS）提高了6.3个月，中位总生存期（OS）长达57.1个月，接近5年。基于此，曲帕双靶联合化疗已成为HER2阳性晚期乳腺癌患者一线的标准治疗方案。当然，对于既往曾经使用过曲妥珠单抗或帕妥珠单抗辅助治疗并出现疾病进展的患者，后续的一线治疗方案则要再斟酌，以明确是选择曲帕双靶还是换用T-DM1或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。在抗HER2的二线治疗中，EMILIA研究迄今为止的随访数据显示，在曲妥珠单抗联合紫杉类耐药后，T-DM1治疗不仅有PFS获益、还有OS获益。因此，基于该研究，T-DM1已经成为目前国际上标准的抗HER2二线治疗方案。

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图1. CLEOPATRA研究的PFS和OS结果

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图2. EMILIA研究的PFS和OS结果

总而言之，在HPK时代下，国内HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗与二线治疗仍然以曲帕双靶作为金标准，而T-DM1是晚期二线治疗的国际标准，我国自主研发的TKI类药物可以作为晚期二线治疗的新选择。目前，T-DM1已经在国内获批HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗适应证，我们也期待T-DM1能够尽快纳入医保，惠及更多患者。

Q2. 曲妥珠单抗及曲帕双靶组合制剂（皮下注射）可极大的缩短给药过程的耗时，减轻患者疾病诊疗负担，从医疗资源和给药方式而言，皮下注射制剂的优势在哪？

孙正魁教授：两位教授都谈到，对于HER2阳性乳腺癌，抗HER2治疗是基础治疗。

实际上，从新辅助治疗、辅助治疗、到晚期的一线或二线治疗，抗HER2治疗都需要持续进行。新辅助治疗疗程需维持半年以上，辅助治疗疗程一般持续一年，随着HER2阳性晚期乳腺癌患者PFS与OS的不断提高，用药时间亦需要不断延长。在长时间使用的情况下，静脉输注并不方便，最新研发的曲妥珠单抗皮下注射制剂、曲帕双靶组合皮下注射制剂可能为患者带来更多便利。请问吴教授，您认为皮下制剂的优势有哪些？其未来的应用前景如何？

吴新红教授：目前，静脉输注是肿瘤患者治疗常见的用药方式，除此以外，还有皮下注射、口服等多种给药模式。静脉输液主要通过静脉留置针、中心静脉导管（PICC）和深静脉置管等方式给药，上述通路置管方式不仅给医护人员及患者带来不便，也会因穿刺困难导致的反复穿刺，给患者带来更多痛苦，并且PICC术后还可能诱发局部渗血和血肿、静脉炎、导管堵塞、导管异位。另外，即便是建立静脉输液治疗的永久性通道，患者发生感染、血栓、导管断裂的风险也会随之增加。因此，总体来说，虽然静脉输注的置管方式在不断变更，但患者治疗上的风险一直存在。如果能够研发皮下制剂和口服制剂，则可以提升患者的配合度和依从性，并且能够减少患者潜在的静脉感染风险。所以对于HER2阳性乳腺癌患者而言，曲妥珠单抗注射液（皮下注射）、曲帕双靶组合制剂（皮下注射）的研发成功无疑是一个好消息。

Q3. 目前，在HER2阳性乳腺癌中以曲妥珠单抗为基础的治疗方案是患者的首选，但长期的住院输液治疗为患者生活及工作带来了极大的麻烦。为此，最新研发的曲妥珠单抗注射液（皮下注射）、曲帕双靶组合制剂（皮下注射）疗效和安全性如何？

殷咏梅教授：皮下制剂中的透明质酸酶能够暂时降低细胞间质的粘性，促进药物的快速扩散和吸收，从而使之成为一款即用型制剂。重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20）在局部起效之后，组织半衰期小于15分钟，由于局部组织内的透明质酸在几天内能够重建其正常密度，因此，rHuPH20对皮下组织结构的影响都是暂时的。

目前全球临床数据已经充分证实曲妥珠单抗皮下制剂与标准静脉输注的曲妥珠单抗的疗效相当，因此，曲妥珠单抗注射液（皮下注射）于2019年2月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗成人HER2阳性早期乳腺癌和转移性乳腺癌，同时2021年4月曲妥珠单抗注射液（皮下注射）上市申请正式获国家食品药品监督管理局（NMPA）药品审评中心受理。

在HannaH研究当中，皮下注射组和静脉注射组的pCR率分别为45.4% (n=118)和40.7% (n=107)，两组差异为4.7%，总体结果相似，证明皮下给药曲妥珠单抗的药代动力学和pCR率不劣于标准静脉治疗。此外，皮下制剂可以为患者带来便捷的治疗体验，减少因静脉输注所致的感染、血栓风险，在疫情常态化的今天，皮下制剂更是有其独特的优势，可以降低患者在医院聚集所带来的高风险人群感染的风险。

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图3. HannaH研究研究设计

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图4. HannaH研究共同主要有效性终：病理学完全缓解

孙正魁教授：吴教授所在中心也参与了曲帕双靶皮下制剂的国际多中心临床研究，能否请您分享一下临床研究中的经验和体会？在实际使用时，我们需要注意什么？

吴新红教授：本中心参与了曲帕双靶的皮下注射制剂的临床研究，目前本中心已完成所有病例的入组，研究数据尚未发表。在整个治疗过程中，个人体会到了该剂型的几大优点：其一，给药方便，减轻了医务人员的工作量；其二，操作简单，避免了长期输注，方便患者随诊和就诊。患者皮下注射结束后无需进行特殊处理，只需静坐半小时，提高了患者的依从性；其三，安全性良好，目前未出现严重的不良反应。另外，从曲妥珠单抗注射液（皮下注射）在国际获批适应证以及在国外上市的速度来看，国外临床数据应当是可信可靠的，期待中国相关研究数据的正式发布，让国内更多乳腺领域的专家充分了解两种药物的疗效和安全性。

Q4. 从全程管理角度而言，不仅仅需要满足患者对创新药品的需求，对于后续就诊通道的改进、分级诊疗制度的建立和家庭医生模式的发展都密不可分。给药方式的优化将会给这些措施的推进带来哪些影响？

孙正魁教授：前文中提到抗HER2治疗的疗程较长，目前国家正在推分级诊疗制度，若患者长时间在大型综合医院或是专科医院进行抗HER2治疗，实际上浪费了医疗资源，也给患者带来了很多不便。曲妥珠单抗以及曲帕双靶组合型皮下制剂的出现，是否会对未来分级诊疗制度的推行带来帮助？

殷咏梅教授：两种皮下制剂的问世，对未来肿瘤的分级诊疗，尤其是乳腺癌的分级诊疗大有益处。基层医院护理团队操作技术与大型综合医院相比仍有一定差距，皮下制剂的使用，一方面使基层医院护理人员操作更为简便，另一方面也避免了患者在大医院之间往返，节省了时间和金钱。除此以外，前期Ⅱ期、Ⅲ期的国际临床研究显示，两种皮下制剂与静脉制剂的疗效及安全性相当。因此，在将来的临床实践中，国内也可能会有85%的患者选择皮下制剂，15%的患者选择静脉制剂，当然，这取决于医护人员以及患者对于新型制剂的认可程度，但是相信随着未来分级诊疗的逐步开展，皮下制剂将会给分级诊疗提供更多的便利，为更多患者带来福音。

孙正魁教授：在HPK时代，HER2阳性乳腺癌治疗格局发生了巨大改变。根据现在临床研究的结果，HER2阳性早期乳腺癌可以在术前采取新辅助治疗，non-pCR患者可采取T-DM1强化治疗；HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准治疗是曲帕双靶+化疗，二线标准治疗为T-DM1治疗，当然，除了T-DM1之外还有其他二线治疗选择。总之，在抗HER2治疗领域，随着抗HER2治疗药物种类的不断丰富，临床可选择的范围更大，患者的生存期更长，便利性更大。最后有请两位教授对此次会谈进行观点凝练与总结。

吴新红教授：随着乳腺癌诊疗水平的提高，目前HER2阳性乳腺癌治疗发生了一些改变：第一，过去治疗较为困难的乳腺癌有了新突破，现阶段的治疗疗效较好；第二，HER2阳性乳腺癌治疗药物种类增多，可选择的范围更广，药物可及性提高；第三，给药模式发生转变，在相同疗效下，给患者带来极大便利，避免了治疗时间的浪费，同时也减轻了医务人员的工作量。现阶段HER2阳性乳腺癌治疗的前途一片光明，期待这类乳腺癌患者未来能有更多获益。

殷咏梅教授：在上个世纪，HER2阳性乳腺癌患者由于缺乏抗HER2治疗的药物，预后普遍较差，但随着近年来抗HER2治疗的飞速发展，新药不断应用于临床，此类患者预后得到了极大改善。尽管如今抗HER2治疗可选择的药物众多，但我们仍然要遵循相关指南及规范来开展治疗。在今年上海国际乳腺癌论坛期间，《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021 年版）》正式发布，希望在分级诊疗落地的同时，基层医院能够按照指南推荐进行规范用药，以改善患者的预后，延长患者生存。