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新辅助化疗联合度伐利尤单抗免疫治疗为可切除Ⅲ~N2 NSCLC带来更高MPR和EFS率，并且安全性可控

2021年11月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前而言，对于潜在可切除ⅢA~N2期NSCLC治疗存在一定争议，新辅助化疗后手术以及根治性放化疗（CRT）均可作为上述患者的标准治疗选择。本研究旨在评估新辅助化疗联合度伐利尤单抗免疫治疗对于可切除ⅢA~N2期NSCLC患者的临床疗效和安全性，结果证实，新辅助化疗联合度伐利尤单抗（durvalumab）免疫治疗为可切除ⅢA-N2期NSCLC带来更高的病理学显著缓解（MPR）和无事件生存期（EFS），并且安全性可控，相关研究发表在Journal of Clinical Oncology杂志。

背景

约20%的NSCLC患者初诊时被诊断为Ⅲ期，5年生存率仅为19%~36%。目前研究结果表明，在新辅助化疗后手术以及CRT基础上增加第二种局部治疗方法（即新辅助或辅助放疗，或CRT后手术）并不能改善ⅢA~N2期NSCLC患者的临床预后。

SAKK 16/96单臂Ⅱ期临床研究结果显示，90例ⅢA~N2期NSCLC患者在接受三个周期顺铂和多西他赛新辅助化疗后进行手术治疗，患者中位总生存期（OS）可达到27个月，1年EFS率为48%。完全切除和淋巴结降期是最相关的预后决定因素。SAKK 16/00随机对照Ⅲ期临床研究结果表明，在三个周期顺铂和多西他赛新辅助化疗基础上序贯新辅助放疗并没有改善患者OS。对包括超过350例接受顺铂和多西他赛新辅助化疗的可切除Ⅲ期NSCLC患者的三项SAKK试验汇总分析显示，ⅢA期NSCLC的5年和10年生存率分别为38%和28%，结果令人欣喜。基于上述结果，采用顺铂和多西他赛进行三个周期的诱导化疗，然后进行手术切除已经成为ⅢA~N2期NSCLC公认的治疗方案。本研究旨在评估顺铂和多西他赛新辅助化疗基础上联合度伐利尤单抗免疫治疗序贯手术治疗对于ⅢA~N2期NSCLC患者的临床疗效和安全性。

方法

本研究是一项多中心、开放、单臂、Ⅱ期临床研究。入组标准如下：年龄18~75岁；ECOG PS评分0~1；有明确病理证实；局部晚期T1-3N2M0，第七版TNM分期为ⅢA~N2 NSCLC。治疗方案如下：三个周期顺铂100 mg/m²和多西他赛85 mg/m²新辅助化疗，每3周一次，之后接受两个周期度伐利尤单抗750mg免疫治疗，两周一次。度伐利尤单抗在手术后继续使用1年。主要研究终点是1年EFS率，本研究假设是1年EFS率从48%提高到65%。

结果

2016年6月16日至2019年1月16日期间，本研究共招募68例患者。67例患者完成全分析集（FAS），1例患者在登记后3天报告脑转移而未接受新辅助化疗，基线特征如表1所示。32例（48%）患者PD-L1表达水平≥1%，13例（19%）患者PD-L1表达水平≥25%。

表1 入组患者基线特征

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67例患者中有60例（90%）完成三个周期新辅助化疗，22例患者（33%）在新辅助化疗的第二和第三个周期（n=15）或第三个周期（n=7）期间接受卡铂代替顺铂治疗，主要是由于肾毒性或听力受损。 67例患者中有62例（93%）接受新辅助度伐利尤单抗免疫治疗，55例（82%）患者接受手术治疗。患者未接受手术治疗的最常见原因是疾病进展（n=6）、因毒性发生导致治疗终止（n=3）和无法手术（n=3）。50例（75%）患者接受辅助度伐利尤单抗治疗，度伐利尤单抗辅助治疗的中位持续时间为52周（范围，2~54）。

在接受手术治疗的55例患者中，43例（78%）患者接受肺叶切除术，7 例（13%）患者接受双肺叶切除术，5例（9%）患者接受全肺切除术。术后30天的总死亡率为2%（一名患者出现致命的支气管肺出血，被认为与研究治疗无关）。55例患者中有51例（93%）为R0切除，3例（6%）患者为R1切除，1例（2%）为R2切除。6例（11%）患者接受术后放疗，主要原因是4例患者为不完全切除，另外有2例患者研究人员认为不适宜进行既定方案治疗。

截至2020年7月10日，25例（37%）患者已按照既定方案完成试验治疗，37例患者终止试验治疗，5例患者仍在接受试验治疗。中位随访时间为28.6个月（范围：2.1~47.9），45例（67%）患者存活并且无疾病复发。FAS人群67例患者中有22例（33%）出现疾病进展或死亡。在FAS中，1年EFS率为73%，达到试验的主要研究终点，中位EFS尚未达到，结果如图1所示。两年EFS率为68%（95% CI，54~78），中位OS尚未达到，结果如图2所示。1年和2年OS率分别为91%（95% CI，81~96）和83%（95% CI，71~90）。本研究中共有15例（22%）患者死亡，死亡原因包括疾病进展（n=12，80%）、手术后支气管肺出血（n=1）、手术后败血症（n=1）和度伐利尤单抗辅助治疗后出现肺栓塞（n=1）。

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图1 EFS生存曲线分析

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图2 OS生存曲线分析

新辅助化疗后，根据RECIST 1.1评价标准，ORR为 43%（29/67；95% CI，31~56），包括2例（3%）患者疗效评估为完全缓解（CR）和 27例（40%）患者疗效评估为部分缓解（PR）PR，结果如图3所示。新辅助度伐利尤单抗（n=62）治疗后，ORR为58%（36/62 ；95% CI，45-71），分别有4例（7%）和32例（52%）患者疗效评估为CR和PR，7例（11%）患者在新辅助治疗期间出现疾病进展。

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图3 疗效评估分析

55例患者中有34例（62%；95% CI 48~75）达到病理学显著缓解（MPR），结果如表2和图3所示。其中10例患者获得pCR（10/55，18%；95% CI，9~31）。10例pCR患者中有7例（70%）、34例MPR患者中有19例（56%）在新辅助治疗后评估为影像学完全或部分缓解。影像学缓解与病理缓解密切相关（r=0.399；95% CI，0.136~0.609；P=0.004）。55例患者中有11例（20%）淋巴结降级为ypN1，26例（47%）患者为ypN0。PD-L1表达≥25%的患者具有较高的pCR率（优势比，4.8；95% CI，1.0~22.8；P=0.047）。PD-L1表达水平与MPR、淋巴结降期以及1年EFS无显著相关性。

表2 病理反应结果汇总

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55例患者中有15例（27%）在手术切除后出现疾病进展，其中3例达到MPR，2例ypN0。在局部复发的7例患者中，4例接受挽救性放疗。在事后分析中，达到MPR或pCR患者的中位EFS显著更长；MPR与OS延长同样密切相关。淋巴结清除率（ypN0）与较长的中位EFS显著相关。在未接受肿瘤切除术的12例患者中，4例（33%）患者出现疾病进展，6例（50%）患者死亡。

就安全性而言，67例患者至少发生过一次不良事件（AE），59例（88%）患者发生≥3级AE，其中包括两例致命AE，1例患者在新辅助化疗期间因呼吸衰竭死亡，可能是由于疾病进展引起。另1例患者在手术后10天因支气管肺出血死亡。在试验治疗的每个阶段，所有患者（≥3级：67%）在新辅助化疗期间都经历过AE：50例（81%；≥3级：13%）患者在新辅助免疫治疗期间，48例（87%；≥3 级: 29%）患者在围手术期，49例（98%；≥3级：50%）患者在辅助免疫治疗期间，结果如表3 所示。度伐利尤单抗引起的特别值得关注AE 包括2例肺炎（3%）、3例超敏反应（5%）和6例肝功能异常（10%）。

表3 治疗相关不良事件汇总

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结论

相比于单纯新辅助化疗，在可切除ⅢA~N2 期NSCLC患者围手术期新辅助化疗中联合度伐利尤单抗免疫治疗具有较高的MPR和73%的1年EFS率，结果令人十分欣喜，并且安全性可控。

参考文献

Sacha I Rothschild, Alfred Zippelius, Eric I Eboulet, et al. SAKK 16/14: Durvalumab in Addition to Neoadjuvant Chemotherapy in Patients With Stage ⅢA(N2))Non-Small-Cell Lung Cancer-A Multicenter Single-Arm Phase IIⅡ Trial. J Clin Oncol 2021 Sep 10;39(26):2872-2880. doi: 10.1200/JCO.21.00276. Epub 2021 Jul 12

责任编辑：Moon
排版编辑：Nydia

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