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【速递】特瑞普利单抗、DF1001两款药物被FDA授予治疗食管癌“孤儿药”称号

2021年11月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，晚期食管癌（EC）治疗再添新选择。2021年11月，君实生物的PD-1抗体特瑞普利单抗和Dragonfly Therapeutics旗下靶向HER2的自然杀伤（NK）细胞疗法DF1001相继被美国食品药品监督管理局（FDA）授予治疗晚期EC的“孤儿药”称号，为此类患者带来了新的治疗希望。

JUPITER-06研究结果出炉，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗EC达到双终点获益

11月15日，君实生物和Coherus生物共同开发的PD-1单抗特瑞普利单抗被FDA授予EC治疗“孤儿药”^[1]。“孤儿药”通常授予美国患病人数少于20万的少见病治疗药物，以促进药物的进一步开发和商业化。本次“孤儿药”称号授予是基于JUPITER-06研究结果^[2]。

JUPITER-06研究结果在今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布。这是一项随机双盲Ⅲ期临床研究。研究入组初治进展期或转移性食管鳞癌（ESCC）患者，患者1：1随机接受特瑞普利单抗+紫杉醇/顺铂（TP）或安慰剂+TP治疗6周期，之后接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗，治疗直至疾病进展，毒性不可耐受或治疗达到2年。主要研究终点是盲法独立评审委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）（图1）。

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图1 JUPITER-06研究设计

研究入组514例患者。结果显示，和安慰剂组相比，特瑞普利单抗联合治疗组具有PFS和OS的显著改善，两组中位PFS分别是5.7个月 vs 5.5个月（HR 0.58，P＜0.00001）（图2）。两组中位OS分别是17.0个月 vs 11.0个月（HR 0.58，P=0.00036）（图3）。亚组分析显示几乎所有亚组使用特瑞普利单抗治疗均有PFS和OS获益，包括PD-L1阳性和阴性患者。此外，BICR评估的两组客观缓解率（ORR）分别是69.3% vs 52.1%，两组中位缓解持续时间（DoR）分别是5.6个月 vs 4.2个月。

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图2 BICR评估的PFS

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图3 BICR评估的OS

安全性方面，两组所有级别不良事件（AE）、≥3级AE和治疗相关AE（TRAE）发生率相似。特瑞普利单抗组≥3级免疫治疗相关AE（irAE）发生率高于对照组（7.0% vs 1.6%）。两组最常见的TRAE为血液学毒性，主要由于化疗导致。

JUPITER-06研究证实特瑞普利单抗联合TP一线治疗可显著改善晚期ESCC患者的PFS和OS，研究达到双终点阳性结果，特瑞普利单抗联合方案有望作为晚期ESCC的一线治疗新标准。特瑞普利单抗为人源化抗PD-1抗体，全球范围内已开展超过15个适应证的临床研究。在中国，特瑞普利单抗已经获批用于转移性黑色素瘤的二线治疗、进展期鼻咽癌（NPC）的三线治疗和转移性尿路上皮癌的二线治疗。美国FDA授予特瑞普利单抗单药为进展期NPC二线治疗和联合化疗一线治疗进展期非角化型NPC的突破性疗法，并授予黏膜黑色素瘤的快速审批通道和EC、NPC、黏膜黑色素瘤和软组织肉瘤的“孤儿药”资格。

靶向HER2的NK细胞疗法为晚期食管癌治疗带来新希望

11月09日，Dragonfly Therapeutics宣布FDA授予DF1001治疗EC的“孤儿药”资格^[3]。DF1001是一种在Dragonfly Therapeutics的TriNKET平台上开发的靶向HER2的NK细胞接合疗法。DF1001可靶向NK细胞和T细胞活化信号至肿瘤细胞上的特异受体，通过NK细胞增强免疫疗法的作用。NK细胞可直接杀伤肿瘤细胞，也可通过活化T细胞和B细胞而导致肿瘤细胞消除。NK细胞可通过识别和靶向肿瘤细胞的特性而扩大T细胞效应，作为前哨召唤其他免疫细胞攻击肿瘤，并扩大治疗窗和安全性。

目前评估DF1001用于进展期HER2阳性实体瘤成人患者治疗的I/II期首个人体研究（NCT04142711）正在进行，以评估疗法的安全性、耐受性和初步生物学及临床活性^[4]。这项I/II期研究入组HER2阳性局部晚期或转移性实体瘤患者，入组标准为ECOG 0或1分，预期生存超过3个月，基础心脏、血液、肝肾功能良好。研究预计招募220例患者。试验第一阶段为剂量递增阶段，目前开放两个队列，包括DF1001联合纳武利尤单抗及DF1001联合白蛋白结合型紫杉醇。试验的第二阶段为剂量扩增阶段，将对第一阶段确定的最佳剂量进行疗效评估。目前的主要终点为剂量限制性毒性（DLT）和ORR。研究者报道在最初40例治疗患者中没有DLT发生，故而可成为晚期HER2阳性EC患者的潜在治疗选择。

晚期EC治疗选择有限，新型疗法为改善预后带来更多可能

EC是全球发病率位居第7位、死亡率位居第6位的恶性肿瘤。晚期EC预后较差，治疗选择有限。既往晚期食管癌治疗以化疗为主，然而接受含铂双药一线化疗的患者中位OS仅为7~13个月，5年OS率不足20%。因此，亟需新型药物和疗法改善患者结局。

JUPITER-06研究证实了特瑞普利单抗的加入可带来PFS和OS的双重获益，且安全性可耐受。I/II期研究显示，DF1001治疗HER2阳性晚期EC初步安全性良好，疗效数据值得期待。科学的发展引领创新药物出现，打破了难治性肿瘤的治疗僵局。期待有效新型疗法能够尽快应用于临床，为晚期EC患者不断续写长生存奇迹。

参考文献

[1] Coherus and Junshi Biosciences Announce Toripalimab Granted Orphan Drug Designation in the United States for Esophageal Cancer. https://investors.coherus.com/news-releases/news-release-details/coherus-and-junshi-biosciences-announce-toripalimab-granted.

[2] Xu RH, et al. JUPITER-06: A randomized, double-blind, phase Ⅲ study of toripalimab versus placebo in combination with first-line chemotherapy for treatment naive advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). ESMO 2021. 1373MO.

[3] https://www.healio.com/news/hematology-oncology/20211120/fda-grants-orphan-drug-designation-to-df1001-for-esophageal-cancer

[4] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04143711

责任编辑：Marie
排版编辑：Marie

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