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【刘晓晴教授】深度解读晚期NSCLC少见突变靶向治疗研究进展

2021年02月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，基因突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的诊疗取得了飞速进展，靶向药物的陆续上市不停变换着治疗格局，为患者带来巨大获益的同时也给医生用药带来挑战。由肿瘤资讯和诺华肿瘤（中国）医学部携手制作的公开课，将通过三大模块“ALK治疗面面观”、“罕见靶点新进展”、“会议进展速递间”，为大家全面展示少见基因突变阳性晚期NSCLC治疗研究进展等热点内容。

“医诺肺凡”2021年第一期课程，我们非常荣幸邀请到解放军总医院第五医学中心的刘晓晴教授，带领大家对晚期少见驱动基因阳性NSCLC治疗相关研究进行盘点，并立足临床诊疗及研发的热点、焦点问题进行深度探讨。

刘晓晴教授

主任医师、博士生导师

解放军总医院第五医学中心肺部肿瘤科
主任医师、教授，博士生导师
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员
中央军委保健专家

ALK治疗面面观

ALK抑制剂目前已经处在“三代同堂”的阶段。2020年5月，塞瑞替尼450mg随餐给药方法在中国获批用于ALK阳性晚期NSCLC患者的任意线治疗。12月，恩沙替尼在中国获批ALK二线治疗适应证。中国ALK阳性NSCLC患者的治疗选择更加丰富。从疗效数据上看，二/三代ALK抑制剂一线治疗的无进展生存（PFS）均优于一代ALK抑制剂克唑替尼。二代ALK-TKI中位总生存期（OS）均未达到，但2年OS率相似，约在70.6%~78%之间。2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会更新了塞瑞替尼一线治疗ASCEND-8研究亚洲亚组的数据，450mg随餐组3年OS率达93%，3年PFS率达59%，再次验证ALK阳性NSCLC，尤其是亚洲人群的长生存。ALK-TKI主要有两种耐药机制，一种是ALK激酶域突变（ALK依赖性），另一种是旁路激活（ALK不依赖性）。新型更高代别的ALK–TKI或ALK-TKI联合治疗方案是有望克服耐药的主要探索方向。

罕见靶点新进展

2021年最新版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南将达拉非尼联合曲美替尼双药治疗列为BRAF V600E突变转移性NSCLC的一线优先推荐，2020年最新版中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌指南也首次对该疗法进行了Ⅲ级推荐。达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗BRAF V600E突变转移性NSCLC的疗效优异，一线及后线治疗的客观缓解率（ORR）分别为63.9%和68.4%，中位PFS分别为10.8个月和10.2个月，中位OS分别为17.3个月和18.2个月。在真实世界研究中，双靶治疗更是展现出了长达18.3个月的PFS。与之相比，单靶治疗、化疗、免疫治疗无论是短期疗效ORR（~25%）或长期生存PFS（~5个月）均非常有限。因此，达拉非尼联合曲美替尼双靶联合方案早在2017年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗BRAF V600E突变转移性NSCLC。在中国，达拉非尼联合曲美替尼已经获批黑色素瘤适应证，肺癌适应证的注册临床试验正在开展中，期待肺癌适应证尽快获批，惠及更多中国患者。

MET通路异常最常见的是MET扩增和MET 14外显子跳跃突变。其中针对MET 14外显子跳跃突变，2020年在全球陆续有三款MET抑制获批上市或已提交上市申请。Capmatinib目前是唯一一款获得美国FDA批准的MET抑制剂，同时也是NCCN指南一线治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC的优先推荐。在Capmatinib的注册Ⅱ期临床试验GEOMETRY+mono-1中，Capmatinib一线治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的ORR为68%，中位PFS达12.4个月，中位OS达20.8个月，疗效十分优异。另外两款MET抑制剂Tepotinib和Savolitinib一线治疗的ORR也分别达到44%和54%，为这部分患者提供了更多的治疗选择。MET扩增又分为原发性MET扩增和继发性MET扩增，针对原发性MET扩增，现有数据显示单药MET-TKI治疗高水平MET扩增疗效约在ORR为40%的水平，且扩增拷贝数越高，应答率越高。另外针对继发性MET扩增尤其是EGFR-TKI耐药MET扩增的患者，三代EGFR-TKI联合MET抑制剂或EGFR-MET双抗Amivantamab已经显示出初步疗效。

除了ALK、BARF、MET之外其他的少见突变靶点，如RET、NTRK、KRAS、HER2等，在2020年均有相应的靶向药物获批或亮眼研究数据更新。这些进展再次证实在NSCLC领域驱动基因阳性的患者接受靶向药物治疗的有效性和安全性。期待未来有更多针对NSCLC少见突变的治疗突破，给患者带来更多的生存获益。

责任编辑：MJ
排版编辑：Vincent