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【范云教授】深度解读晚期驱动基因阳性NSCLC治疗ESMO进展

2021年01月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，基因突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的诊疗取得了飞速进展，靶向药物的陆续上市不停变换着治疗格局，为患者带来巨大获益的同时也给医生用药带来挑战。由肿瘤资讯和诺华肿瘤（中国）医学部携手制作的公开课，将通过三大模块“ALK治疗面面观”、“罕见靶点新进展”、“会议进展速递间”，为大家全面展示少见基因突变阳性晚期NSCLC治疗研究进展等热点内容。

“医诺肺凡”第九期课程，我们非常荣幸邀请到中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）的范云教授，带领大家对2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议公布的晚期驱动基因阳性NSCLC治疗相关研究进行梳理解读，涵盖经典突变如EGFR突变、ALK基因融合；非经典突变如MET突变、BRAF突变、KRAS突变以及其他罕见突变的进展。

范云教授

主任医师、博士生导师

中国科学院大学肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）胸部肿瘤内科主任

中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会常委

EGFR

本次ESMO会议针对晚期EGFR突变阳性NSCLC治疗研究进展集中在两方面：首先一线治疗，FLAURA研究公布了奥希替尼单药一线治疗的中国队列分析数据，中位总生存期（OS）达33.1月（95%CI 26.0，35.9）；EGFR-TKI联合治疗研究中，ACTIVE（CTONG 1706）研究吉非替尼联合阿帕替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC相对吉非替尼取得阳性结果，中位无进展生存（PFS）为13.7 vs 10.2个月，HR=0.71，P=0.0189；RELAY研究厄洛替尼联合雷莫芦单抗在初治EGFR突变阳性患者中相比厄洛替尼联合安慰剂取得优效结果（中位PFS：19.4个月 vs 12.4个月；HR=0.59；95%CI：0.46，0.76；P<0.0001）。另外在奥希替尼耐药相关的研究中，HER3抗体偶联药物U3-1402、第四代EGFR-TKI、Amivantamab联合Lazertinib在早期研究中展示出对奥希替尼耐药NSCLC的治疗潜力。经FDA获批突破性疗法的TAK-788在治疗EGFR 20ins突变NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期临床数据更新中，客观缓解率（ORR）达43%，中位PFS为7.7个月。此外，在研药物CLN-081在Ⅰ期临床研究中展示了对EGFR 20ins突变NSCLC的良好疗效。

ALK

基于已公布的ASCEND-8研究结果，2020年5月，塞瑞替尼450mg随餐给药方法在中国获批用于ALK阳性晚期NSCLC患者的任意线治疗。2020年ESMO公布了ASCEND-8亚洲亚组的研究结果，塞瑞替尼450mg随餐口服在亚洲患者中达到令人惊艳的疗效，3年PFS率为59%，3年缓解持续时间（DOR）率68%，3年OS率更是高达93%！此外在安全性方面，塞瑞替尼450mg随餐比750mg口服具有更低的胃肠道毒性，且3/4级胃肠道不良反应发生率极低，仅1例（3.4%），充分证实了塞瑞替尼450mg随餐在亚洲人群当中优异的疗效和安全性。

研究深度探索了450mg随餐模式优于750mg空腹模式的原因，药物暴露方面，450mg随餐组与750mg空腹组患者中位相对剂量强度分别为96.73%和85.82%。450mg随餐组的中位治疗暴露时间相比750mg空腹组延长了3.5个月（96.14周 vs 82.21周）。450mg随餐模式使患者依从性显著提高，剂量强度增加，进而使得疗效提升。

Lorlatinib公布了一线治疗ALK阳性NSCLC的CROWN研究的结果，劳拉替尼相对于克唑替尼组的HR值为0.28；95%CI（0.19-0.41），P＜0.001；中位PFS仍未达到。值得注意的是劳拉替尼一线治疗的3/4级不良反应发生率72%，严重不良反应发生率34%，仍需谨慎关注。

BRAF

2017年6月22日，美国FDA批准了达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗BRAF V600E突变转移性NSCLC的适应证。同期，NCCN指南对BRAF V600E突变转移性NSCLC推荐优选达拉非尼联合曲美替尼治疗，2020年最新版CSCO肺癌指南也首次对该疗法进行了Ⅲ级推荐。目前，达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗BRAF V600E突变转移性NSCLC的疗效优于其他方案，一线及后线治疗ORR分别为63.9%和68.4%，中位PFS分别为10.8个月和10.2个月，中位OS分别为17.3个月和18.2个月。本次ESMO会议报道了新型双靶药物LXH254联合LTT462治疗晚期/转移性KRAS或BRAF突变NSCLC的1b期剂量爬坡试验，对经典BRAF突变（V600E）和非经典BRAF突变的NSCLC均显示初步疗效。

MET

2020年5月6日，FDA加速批准了Capmatinib用于MET 14外显子跳跃突变转移性NSCLC的治疗，同时NCCN指南也优先推荐Capmatinib。今年ESMO会议更新了MET基因改变NSCLC研究（GEOMETRY+mono-1研究）的事后分析，结果显示在既往接受免疫治疗的人群，Capmatinib对MET Ex14跳突的NSCLC后线治疗似乎更有效，相对于既往未接受免疫治疗的人群，ORR分别为62.5%和33.8%，中位PFS为8.34个月（尚未成熟）和5.39个月。另外针对EGFR-TKI耐药MET扩增的患者，三代EGFR-TKI联合MET抑制剂或EGFR-MET双抗Amivantamab的研究也公布了初步疗效。

KRAS

AMG 510作为一种高选择性KRAS G12C口服抑制剂，一经报道便受到诸多关注。本次ESMO会议报道了AMG 510治疗KRAS G12C突变的恶性肿瘤的I期剂量爬坡和扩展研究中的NSCLC组的数据；AMG 510后线治疗ORR为32.2%，中位PFS 6.3个月，初步疗效及安全性良好，后续研究结果值得期待。

总之，针对NSCLC经典及少见靶点的治疗越来越趋于精准，同时新药物研发层出不穷。然而，在肺癌的精准治疗领域仍然存在许多未知和挑战，需要我们不断探索，期待更多新药及研究成果的问世，为肺癌患者带来更多的获益。

责任编辑：MJ
排版编辑：Vincent