作为人表皮生长因子受体家族的一员，人表皮生长因子受体2 （Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因的大多数体细胞突变被证实与乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多个实体瘤发生发展密切相关。临床前研究表明，已经获批的几种HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在携带HER2活化突变的多种实体瘤中显示出一定临床疗效，包括阿法替尼（Afatinib）、吡咯替尼（Pyrotinib）和Neratinib等，同时还有多项HER2靶向TKI及抗体药物偶联物（ADC）的临床试验正在开展。本研究就HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）抗HER2靶向治疗进展进行细致梳理，敬请期待。
1. 流行病学
NSCLC中HER2激活有三种机制：基因突变（1%~4%）、基因扩增（2%~5%）和蛋白质过表达（2%~30%）。由于HER2突变并未与HER2扩增和过表达严格相关，提示三种HER2改变有不同的起源机制，并导致不同的临床特征和预后，HER2突变、HER2扩增和HER2过表达NSCLC患者应被视为三个不同的HER2改变亚组。
HER2突变和扩增常见于女性、亚裔、非吸烟以及中低分化腺癌患者，HER2扩增和HER2过表达NSCLC常见胸膜浸润。据报道，高达47%的HER2突变NSCLC患者会合并中枢神经系统 (CNS) 受累。目前而言，有多项临床研究表明HER2过表达与NSCLC不良预后密切相关，而HER2突变和扩增的NSCLC预后情况有待于进一步研究证实。
2. NSCLC抗HER2靶向治疗
以往进行的多项前瞻性研究并未发现HER2扩增或过表达与常规化疗反应之间的关系。2018年进行的一项研究结果显示，与 ALK/ROS1重排患者相比，晚期HER2突变型肺腺癌患者的一线培美曲塞（Pemetrexed）化疗结果较差，这加强了临床实践中对有效抗HER2靶向药物的需求。
目前，EGFR/HER2双靶点抑制剂或者泛HER抑制剂对伴HER2突变的NSCLC患者显示出一定临床疗效。不同于乳腺癌和胃癌，抗HER2药物尚未获批肺癌标准治疗指征。接下来，本文就小分子TKI、抗HER2抗体以及新兴ADC药物在NSCLC领域的研究进展进行详细报道。
2.1非选择性HER2 TKI
阿法替尼：阿法替尼具有针对EGFR (野生型和突变体)、HER2和HER4三者的不可逆抑制活性，通过不可逆地抑制受体自身及其底物的磷酸化，阻断异常的酪氨酸激酶信号转导，从而抑制细胞增殖，促进细胞凋亡。阿法替尼是第一个被评估用于HER2突变患者临床疗效的TKI，在对既往接受过治疗的携带EGFR或HER2突变的NSCLC患者的II期研究中，患者在疾病进展后可以继续使用阿法替尼50 mg靶向治疗，同时联合紫杉醇化疗（每周80mg/m2，3~4周为一治疗周期）。结果显示，在7例HER2 突变患者中，分别有1例和5例患者在阿法替尼单药治疗后疗效评估为未确认的部分缓解 (PR) 和疾病稳定（SD），而另1例患者在接受联合治疗后疗效确认为PR，持续时间为41.9周。最常见的任意级别阿法替尼治疗相关不良事件 (AE) 是腹泻 (95%) 和皮疹/痤疮 (80%)。由于AE发生，高达20%患者停止治疗，44%患者接受剂量调整治疗。
一项针对既往接受过治疗的28例HER2突变NSCLC的研究显示，患者接受阿法替尼的中位至治疗失败时间 (TTF) 为2.9个月。10例携带A775_G77GinsYVMA插入突变的患者中有4例阿法替尼治疗时间超过1年，TTF为9.6个月，ORR为33%，疾病控制率 (DCR)为100%。上述结果表明，阿法替尼可能对具有A775_G77GinsYVMA特定突变亚型的患者有效。另一项回顾性研究显示出类似疗效，3例携带A775_G776insYVMA插入突变的患者中有2例疗效评估为PR。与之相反的是，在另一项观察性研究中，具有G778_P780dup和G776delinsVC突变的患者从阿法替尼中获益最大，ORR为40%，中位无进展生存期 (PFS) 为7.6个月，而携带A775_G776insYVMA插入突变的患者 (n = 14) 并未对阿法替尼产生治疗反应。
EUHER2回顾性研究中，101例HER2突变NSCLC患者中有65例接受抗HER2药物治疗。阿法替尼在11例患者中显示出中等活性，ORR和中位PFS分别为18.2%和3.9个月。最近，NICHE II期试验入组13例HER2突变难治性NSCLC患者，阿法替尼40 mg治疗组ORR和DCR分别为7.7%和53.8%。中位PFS和总生存时间 (OS) 时间分别达到15.9周和56.0周。毒性反应与以往研究一致，3~4级AE发生率<10%。
达可替尼（Dacomitinib）：达可替尼是一种不可逆的泛HER2 TKI，可与EGFR、HER2和HER4酪氨酸激酶结合。在一项II期临床研究中，入组患者为之前接受过治疗的HER2突变型NSCLC患者，每天接受达可替尼30-45 mg治疗，26例患者中有3例达到PR（ORR 12%）。中位PFS和OS分别为3个月和9个月。所有对达可替尼治疗有反应的患者均携带P780_Y781insGSP或M774delinsWLV突变，而在A775_G776insYVMA插入突变患者中未观察到治疗反应。最常见的任意级别治疗相关AE是腹泻（90%，1例患者出现4级腹泻）和皮疹（73%）。17%患者需要减量治疗，13%患者因AE发生导致终止达可替尼治疗。
Neratinib：与达可替尼一样，Neratinib同样可以与EGFR、HER2和HER 4不可逆结合。SUMMIT II期篮子试验中共入组26例HER2突变难治性NSCLC患者，每天服用240 mgNeratinib治疗，仅1例患者疗效评估为PR（ORR 3.8%），进一步研究发现，该患者具有激酶结构域错义突变（L755S）。尽管反应率低，但入组患者中位PFS为5.5个月，有6例患者治疗时间超过1年。最常见的任意级别AE是腹泻 (73.8%)、恶心 (43.3%) 和呕吐 (41.1%) 。3~4级AE主要以腹泻为主（22%）。
基于Neratinib与mTOR抑制剂的临床前数据，Neratinib联合西罗莫司（Sirolimus）的II期临床研究显示，在62例入组患者中，联合治疗组43例患者中有8例报告客观缓解，ORR为19%，而Neratinib单药治疗组ORR为0%。就安全性而言，联合治疗组患者口腔炎发生率更高（49% vs 6%），腹泻发生率相当（任意级别86% vs 82%，3级 14% vs 12%）。
2.2 选择性HER2 TKI
波齐替尼（Poziotinib）：波齐替尼是一种口服、不可逆的泛HER TKI，在2020年ESMO会议上，ZENTITH20-2多中心、II期临床研究报告了90例HER2突变患者的队列研究结果，结果显示，在74例可评估患者和所有90例患者中，ORR分别为35.1%和27.8%。中位PFS和DOR分别为5.5个月和5.1个月。脑转移患者的ORR为28.6%。最常见的治疗相关3级AE为皮疹 (30%)、腹泻 (26%) 和粘膜炎症 (14%)。
吡咯替尼：吡咯替尼是另一种针对HER1、HER2和HER4的口服、不可逆泛HER TKI，一项针对15例既往接受过治疗的HER2突变NSCLC患者进行的单中心、II期研究结果显示，吡咯替尼效果良好，15例患者中有8例疗效评估为PR（ORR 53.3%），中位PFS为6.4个月。随后的多中心、II期试验更新数据显示，60例HER2突变难治性NSCLC患者的ORR为30%，中位DOR为6.9个月，中位PFS和OS分别为6.9个月和14.4个月。就吡咯替尼安全性而言，最常见的任意级别AE是腹泻 (91.7%)、血肌酐升高 (30%) 和呕吐 (28.3%)。28.3%患者发生3级AE（主要是腹泻），分别导致5%和1.7%的患者需要调整剂量和提前终止治疗。
Tarloxotinib：Tarloxotinib是一种泛HER激酶抑制剂的缺氧激活前药，可在缺氧条件下释放强效的不可逆活性代谢物（tarloxotinib-E）。Tarloxotinib还是一种NRG1融合抑制剂，可依次激活HER2和HER3。体内试验表明，在具有EGFR 20外显子插入突变和HER2改变的NSCLC的鼠异种移植模型中，tarloxotinib可以诱导肿瘤消退。药代动力学分析证实，与血浆或皮肤相比，肿瘤组织中tarloxotinib-E的水平明显更高。目前，II期临床试验正在招募既往接受过化疗治疗的携带EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者，以及任何携带NRG1、EGFR、HER2或HER 4融合的实体瘤患者。来自HER2突变队列（n= 11）的初步数据显示，9例可评估患者中有2例疗效评估为PR（ORR 22%），4例疗效评估为疾病稳定（DCR 67%）。大多数AE为1~2级，报告最多的是QT间期延长（60.9%；34.8% 3~4级）、皮疹（43.5%）、恶心（21.7%）和腹泻（21.7%）。分别有22%和4.3%患者需要减量和停用Tarloxotinib治疗。
Mobocertinib (TAK-788/AP3278)：Mobocertinib (TAK-788/AP3278) 是一种有效的、选择性的 EGFR和HER2突变体的临床前抑制剂。临床前研究显示，与厄洛替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib）和阿法替尼相比，AP32788对EGFR和HER2的所有突变类型抑制作用更强。对34例携带EGFR 20外显子/HER2插入突变的难治性NSCLC患者进行的I/II期、多中心研究早期结果显示，14例可评估患者中有3例疗效评估为PR，目前该项研究还在继续入组中。最近公布的EGFR突变扩展队列的更新结果显示，28例患者中有12例确认为PR（ORR 43%），DCR为86%，中位PFS为7.3个月。最常见的任意级别AE是腹泻 (82%)、皮疹 (46%)、恶心 (39%)、厌食 (39%) 和呕吐 (36%)。5%的患者报告3~4级AE，其中腹泻是最常见的3级AE。相关临床研究结果如下表所示。
表1 HER2 TKI在HER2突变NSCLC研究进展
2.3 抗HER2单克隆抗体
曲妥珠单抗（Trastuzumab）：曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可与HER2受体的胞外结构域结合，从而阻止其二聚化，最终抑制PI3K/AKT信号通路。曲妥珠单抗联合化疗是晚期乳腺癌和胃癌的标准治疗方案，自Cappuzzo教授发表的第一篇论文证明在接受多线治疗的晚期HER2突变NSCLC患者中，曲妥珠单抗联合化疗可以给上述患者带来显著生存获益，目前已经有多项抗HER2靶向治疗药物相关研究正在开展。
一项纳入57例HER2突变复发性NSCLC患者的回顾性研究结果显示，化疗联合曲妥珠单抗治疗组的ORR为50%，中位PFS为4.8个月。与之相反的是，唯一一项曲妥珠单抗单药治疗HER2突变难治性NSCLC的II期临床研究共纳入7例患者，结果显示，尽管DCR和中位PFS分别为70%和5.2个月，但所有患者未能实现客观缓解。上述结果有待于更大规模前瞻性随机研究的证实。
另外一项涉及101例HER2扩增或过表达初治NSCLC患者的II期试验显示，在顺铂（Cisplatin）+吉西他滨（Gemcitabine）化疗基础上联合曲妥珠单抗似乎对 IHC3或FISH阳性病例有显著获益（n = 12；ORR 83%，中位PFS 8.5个月）。然而，由于上述研究样本量相对较小，并且在HER2扩增/过表达总人群中未发现两个治疗组之间存在差异（ORR 41% vs 36%，中位PFS 7 vs 6.1个月）。就安全性而言，除左心室射血分数降低>15%患者比例在联合治疗组更高外，两治疗组在胃肠道和血源性毒性反应方面相似。
曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（Pertuzumab）的组合在Ⅱa期MyPathway篮子试验中显示出有限的抗肿瘤活性，该试验共纳入30例HER2突变或HER2阳性难治性NSCLC患者，ORR分别为21%和13%，相关结果如下表所示。
表2 单克隆抗体在HER2阳性NSCLC研究进展
2.4 抗体偶联药物（ADC）
T-DM1：T-DM1是一种靶向HER2的抗体偶联药物，抗体是曲妥珠单抗，小分子细胞毒素DM1是一种微管抑制剂。TDM1结合到HER2受体的第Ⅳ亚区，经历受体介导的内化和随后的溶酶体降解，导致细胞内释放含有DM1的细胞毒性分解代谢产物。DM1与微管蛋白的结合破坏细胞内的微管网络，导致细胞周期阻滞和凋亡细胞死亡。
一项小型Ⅱ期试验报告显示，T-DM1单药治疗的疗效相对有限，在15例复发性HER2改变NSCLC患者中，ORR为6.7%，中位PFS和OS分别为2个月和10.9个月。在HER2扩增/过表达亚组中未获得缓解，HER2突变队列7例患者中只有一例获得PR（ORR 14.3%）。由于疗效相对有限，该研究被提前终止。另外一项Ⅱ期篮子试验结果证实了T-DM1在HER2突变NSCLC患者中的潜在作用，18例患者中有8例疗效评估为PR，中位DOR为4个月，中位PFS为5个月。更新数据显示，28例患者的ORR为50%。
另一项纳入11例HER2扩增NSCLC患者的篮子试验同样取得了显著疗效，T-DM1治疗ORR为55%。Peters教授团队研究了T-DM1在HER2过表达NSCLC中的疗效，结果显示，T-DM1治疗在 IHC2+亚组中没有反应，在IHC3+亚组中ORR为20%。进一步分析HER2过表达模式显示，4例应答者中有3例发生HER2扩增，2例患者同时合并HER2突变。上述研究表明，仅由IHC确定的HER2阳性状态不能作为T-DM1活性的预测生物标志物。 就安全性而言，T-DM1相关AE主要为1~2级，包括转氨酶升高（63%）、血小板减少 (31%) 和恶心 (29%)。在HER2突变队列中，免疫患者因AE发生导致减量或停止治疗。
Trastuzumab deruxtecan:Trastuzumab deruxtecan（TDxd or DS-8201a）是一款靶向HER2的ADC药物，DS8201-A-J101（NCT02564900）是一项旨在探索DS-8201a在晚期实体恶性肿瘤中应用的Ⅰ期、两阶段、多中心、非随机首次人体研究，共纳入18例NSCLC患者。结果显示，在HER2阳性或HER2基因突变型NSCLC亚组中，ORR为55.6%（10/18），中位DOR为10.7个月。共有50.0%（9/18）的NSCLC患者发生PFS事件，中位PFS为11.3个月。存在HER2基因突变的NSCLC患者中，确认的ORR为72.7%（ 8/11），中位DOR为9.9个月，DCR为90.9%，中位PFS为11.3个月。
DS8201-A-U204（DESTINY-Lung01，NCT03505710）是一项研究DS-8201a用于治疗HER2高表达或突变、不可切除和（或）转移性NSCLC疗效的Ⅱ期、多中心、2队列研究。队列1纳入49例HER2过表达NSCLC患者，结果显示出一定临床疗效，ORR为24.5%，中位DOR为6个月，中位PFS为5.4个月。治疗反应并未因IHC HER2表达水平不同而产生差异，IHC3+和IHC2+患者ORR分别为20.0%和25.6%。相关临床研究结果如下表所示。
表3 ADC药物在HER2改变NSCLC研究进展
2.5 免疫检查点抑制剂（ICIs）与HER2
目前而言，在HER2突变NSCLC患者中使用ICIs的证据仍然很少，完全是基于下表列出的回顾性研究。第一个结果来自122例HER2突变NSCLC的队列研究，ORR为12%，中位DOR为3.4个月。所有对治疗有反应患者均未携带A775_G776insYVMA插入突变。中位PFS和OS分别为1.9和10.4个月。
在一项纳入551例不同分子改变状态患者的回顾性分析中，旨在评估ICIs对上述患者的临床疗效，有29例NSCLC患者携带HER2，ORR为7.4%，中位PFS为2.5个月。值得注意的是，在HER2突变队列中，PD-L1表达的中位百分比为 0%。最近，法国肺癌组织 (GFPC) 报告了23名携带HER2突变的复发NSCLC患者中有6例对ICI治疗有反应(ORR 27.3%)，中位DOR为15.2个月，中位PFS为2.2个月，中位OS为20.4个月，相关结果如下表所示。上述回顾性研究不鼓励使用ICI作为HER2突变NSCLC患者的常规治疗策略，尚需大型前瞻性研究评估ICI在这些患者亚群中的真实疗效。
表4 免疫检查点抑制剂在HER2突变NSCLC的回顾性分析结果
3. 抗HER2靶向治疗未来研发方向
具有HER2分子改变NSCLC的生物学和临床异质性可以解释目前抗HER2靶向治疗在NSCLC领域的有限和异质性抗肿瘤活性。目前大多数评估抗HER2药物在HER2突变和HER2阳性NSCLC患者临床疗效的研究规模较小，并且没有区分三种HER2改变类型。HER2检测方法的标准化是必要的，需要大样本随机对照临床研究证实。
目前，一些关于新型TKI对于CNS活性的初步数据已经发表，由于脑转移在HER2突变NSCLC中很常见，后续开展的相关临床研究应进一步评估新型TKI对于CNS的抗肿瘤活性。此外，联合治疗是未来趋势，ADC与不可逆TKI或ICI联合治疗可能会改变HER2驱动NSCLC的治疗前景。ADC药物的作用机制仍有待于进一步探索，需要对治疗前和治疗中的活检标本进行额外转化研究，以更好阐明分子作用机制和定义目标人群。
4. 结论
随着针对HER2改变晚期NSCLC领域抗HER2靶向疗法的出现，目前正在探索新视野，从而为这种无法治愈的疾病带来希望。尽管与其他TKI相比，波齐替尼和吡咯替尼对HER2突变NSCLC显示出更强的抗肿瘤活性，但基于ADC疗法似乎在HER2突变和HER2阳性难治性NSCLC患者中显示出最高的缓解率和最佳生存结果。此外，对于联合疗法是否可以提高抗HER2药物临床疗效的研究也在进行中。期待后续更多研究结果的公布，以强化在晚期NSCLC中HER2检测的必要性，以及抗HER2治疗的标准化。
1. Riudavets M, Sullivan I, Abdayem P, et al. Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer (NSCLC): a glimpse of hope? An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations. ESMO Open. 2021 Oct;6(5):100260. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100260.
2. Rebuzzi SE, Zullo L, Rossi G, et al. Novel Emerging Molecular Targets in Non-Small Cell Lung Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2625. doi.org/10.3390/ijms22052625.
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