三阳性乳腺癌作为乳腺癌独特的分子亚型依赖于ER通路及HER2/EGFR通路，具有高PIK3CA表达、低TP53表达、低TILs表达的特点，抗HER2联合内分泌方案治疗，展现出良好的维持效果，全面兼顾肿瘤病情控制和生活质量要求，更能够体现晚期乳腺癌提高生活质量、改善患者生存的治疗目标。本文病例为HER2阳性/HR阳性晚期乳腺癌患者，一线治疗使用曲妥珠单抗+长春瑞滨联合治疗方案，完成治疗方案并获得PR。维持治疗阶段改用汉曲优®联合来曲唑，目前疾病控制稳定，未见明确进展征象，且生活质量及耐受性良好。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病例分享
大连医科大学附属第二医院 乳腺肿瘤内科
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员会委员
中国抗癌协会整合肿瘤学分会青年委员会委员
辽宁省百千万人才工程“万”人层次
主持国自然课题1项、省市级课题3项
以第一作者及通讯作者发表SCI论文6篇，累积影响因子30余分
2018年临床研究进展”中国最具潜力青年肿瘤医生10强
2019年CBCS乳腺肿瘤菁英赛全国总决赛冠军
2019年CSCO“35 under 35”最具潜力青年肿瘤医师35强
2019年“泰然而立·话沙聚贤”乳腺病例赛全国总决赛冠军
2019年CSCO·三生肿瘤CIT中青年医师辩论赛全国总决赛冠军、最佳辩手
大连医科大学附属第二医院
病史简介：
患者：女，现年52岁，右乳腺癌改良根治术3年余，进行性喘憋伴呼吸困难来我院就诊。
现病史：2017年12月，患者因右乳肿物于外院就诊。肿物穿刺活检：ER（++，50%）、PR（++，50%）、HER2（3+）、Ki-67约40%、AR（++、约60%）、 CK5/6（-）、P53（-）、EGFR（-）。新辅助治疗：TA*6个周期，因经济条件拒绝接受曲妥珠单抗靶向治疗。术后进行右胸壁+右侧锁骨上下区域放疗（2018-09至2018-10），放疗后口服他莫昔芬进行辅助内分泌治疗，2019-04无明确诱因出现喘憋伴呼吸困难症状，未在意，后渐进性加重，持续不缓解。
既往史：无高血压、无糖尿病史，否认手术史及过敏史，无其他特殊病史。
婚育月经史：14岁来潮，50岁停经，平素周期规律，量中等。
家族史：无家族性遗传病。
影像学检查：
双乳锁骨上淋巴结、双侧腋下淋巴结彩超（2020-02）：双侧锁骨上可见低回声光团：左侧0.7*0.8cm，右侧1.0*0.8cm，形态整，界尚清，未见淋巴门，周边可见点状血流。左乳相当于6点位置乳头可见混合性回声光团，大小约0.8*0.45cm，形欠整，界不清，周边可见点状血流。左侧腋窝扫查：可见多个低回声光团，大小：1.9*1.1cm、1.3*0.8cm等，皮质增厚，形整，界清，淋巴门欠清晰，周边可见点状血流。
图1. 2020-02左侧腋窝肿大淋巴结超声图像
图2. 2020-02锁骨上肿大淋巴结超声图像
胸部CT（2020-02）: 右乳术后改变；双肺多发致密影，考虑为淋巴道转移可能性大；心包积液，双侧胸腔积液，右侧为主；纵隔、肺门及左侧腋窝较大淋巴结，提示淋巴结转移；胸1椎体低密度灶。
图3. 2020-02胸部CT
晚期诊断：
（1）右乳腺癌术后复发，双肺转移、双颈部及左腋下淋巴结转移、椎体转移，双侧胸腔积液、心包积液
（2）右乳腺癌改良根治术后，IIIC期，ypT2N3M0
治疗经过和疗效评估
治疗经过：
晚期一线治疗：
经评估，患者晚期乳腺癌病情符合我中心承担的曲妥珠单抗联合长春瑞滨临床试验入组标准，自2020-02-18签署知情同意书并入组治疗，治疗方案：第1至8周期：长春瑞滨25mg/m2，d1，d8，曲妥珠单抗注射液首次8mg/kg、后续6mg/kg，d1，21天为1周期。期间针对胸腔积液病情，行超声引导下放胸水治疗；针对骨转移病情，行双膦酸盐预防骨相关事件。2周期治疗后进行首次疗效评价（图4），胸部CT肺窗提示双肺淋巴道转移征象较前缓解，纵膈窗示双侧胸腔积液及心包积液病情较前消退，骨窗示胸1椎体低密度溶骨性病灶变为高密度成骨性病灶，疗效评价：PR。患者共完成17周期治疗，根据临床试验方案要求，完成整个试验方案治疗后于2021-03-03出组，出组时肿瘤病情疗效评价：持续PR。
图4. 胸部CT所示肺窗、纵膈窗、骨窗征象
维持治疗：
2021-03患者结束临床研究用药治疗后，开始接受国产曲妥珠单抗注射液（汉曲优®）联合来曲唑进行维持治疗至今，目前疾病控制稳定，未见明确进展征象，且生活质量及耐受性良好。
病例小结：
在本病例中，患者初诊临床分期为cT3N2M0，分子分型为HER2阳性/HR阳性，具备新辅助治疗指征，因受限于自身经济条件及药品可及性，患者术前新辅助阶段未能接受抗HER2靶向治疗，6周期TA方案未能取得理想的肿瘤退缩效果，术后病理分期为ypT2N3M0，MP分级2级，后续患者接受了辅助放疗，但术后阶段同样未能接受抗HER2靶向治疗。晚期一线治疗患者入组一项曲妥珠单抗联合长春瑞滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌的有效性、安全性和免疫原性的III期临床试验，完成全部疗程后，肿瘤病情持续缓解，维持治疗阶段患者接受国产曲妥珠单抗生物类似药（汉曲优®）和非甾体类AI来曲唑作为联合维持方案。目前患者病情控制稳定，曲妥珠单抗转换用药过程中未出现任何新的不良事件，证实汉曲优®的安全性很好，患者耐受性好。
专家点评
大连医科大学附属第二医院肿瘤内科主任、乳腺肿瘤内科主任
辽宁省百千万人才百人层次
中国肿瘤临床学会理事
中国临床肿瘤学会(CSCO )乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会癌症与姑息康复医学会候任主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会候任主任委员
大连市医学会肿瘤分会候任主任委员
1、抗HER2靶向治疗仍然是HER2阳性晚期乳腺癌的治疗基础
随着对乳腺癌分子分型和生物学特性研究的不断深入，三阳型乳腺癌逐渐被意识到是一种独特的分子亚型，该亚型同时依赖于ER通路及HER2/EGFR通路，具有高PIK3CA表达、低TP53表达、低TILs表达的特点，临床和临床前研究证据证实HER2和ER通路之间存在交互作用，从而介导内分泌治疗和抗HER2治疗耐药。ER通路可以作为HER2通路下游信号的旁路活化机制，激活PI3K/AKT/mTOR通路，重新修复细胞的增殖、迁移、分化和凋亡。因此同时给予靶向HER2和内分泌治疗对于HER2阳性/HR阳性的MBC患者可能获得最佳的疗效。ALTERNATIVE、PERTAIN、PERNETTA等研究[1-3]显示针对HER2阳性/HR阳性双通路阻断的临床研究效果不俗，期待未来有更多的研究数据能够指导三阳性晚期乳腺癌的双通路阻断精准识别。2021 NCCN V4.0乳腺癌指南[4]也指出对于HER2阳性/HR阳性复发转移性乳腺癌患者可以选择抗HER2靶向治疗联合化疗/内分泌治疗。本病例患者为HER2阳性/HR阳性的三阳性乳腺癌，因受限于自身经济条件及药品可及性，患者术前新辅助阶段未能接受抗HER2靶向治疗，6周期TA方案未能取得理想的肿瘤退缩效果，术后病理分期为ypT2N3M0，MP分级仅为2级，尽管后续患者接受了辅助放疗，但术后阶段同样未能接受抗HER2靶向治疗， 仅选择他莫昔芬单药作为辅助内分泌治疗方案亦显强度不足，所以术后2年左右出现病情复发转移。虽在意料之中但仍觉十分遗憾。病情进展后，患者接受晚期一线治疗方案曲妥珠单抗联合长春瑞滨治疗后，肿瘤病情持续PR，后续持续应用汉曲优®与来曲唑进行维持治疗，患者肿瘤病情控制稳定，且耐受性佳，未出现与靶向药物相关的不良反应，显示出汉曲优®作为抗HER2靶向治疗联合用药的良好效果。
2、国产曲妥珠单抗汉曲优®转换用药联合内分泌治疗HER2阳性/HR阳性晚期乳腺癌疗效确切，安全性好
汉曲优®是我国首个曲妥珠单抗生物类似药，通过完整证据证实其与原研曲妥珠单抗具有同等品质。全球多中心Ⅲ期临床试验结果显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似[4]。2020年汉曲优®（HLX02，欧洲商品名Zercepac®）实现在欧盟及中国同步上市，国内外获批的说明书适应症均为HER2阳性转移性乳腺癌、早期乳腺癌、转移性胃癌治疗。目前，包括汉曲优®在内，欧美已经有6款曲妥珠单抗生物类似药获批上市，并得到了包括NCCN-BC指南、ESMO-BC指南的用药推荐，指南中指出生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用[5,6]。随着我国首个曲妥珠单抗生物类似药的上市，各大指南相继做出了更新，包括2021CSCO-乳腺癌诊疗指南、2021中国抗癌协会乳腺癌诊治指南和规范以及2021CSCO-胃癌诊疗指南均新增抗HER2生物类似药的临床使用推荐，明确生物类似药的应用价值[7,8,9]。并且在2020年首个《CSCO中国生物类似药专家共识》指出生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用[10]。本案例中患者在维持治疗阶段转换使用汉曲优®安全性和耐受性很好，病情维持稳定，期待国产曲妥珠单抗为HER2阳性乳腺癌患者带来更多临床获益。
[1] Johnston SRD, Hegg R, Im SA, et al. Phase III, Randomized Study of Dual Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Blockade With Lapatinib Plus Trastuzumab in Combination With an Aromatase Inhibitor in Postmenopausal Women With HER2-Positive, Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: Updated Results of ALTERNATIVE [published online ahead of print, 2020 Aug 21]. J Clin Oncol. 2020;JCO2001894
[2] First-Line Trastuzumab Plus an Aromatase Inhibitor, With or Without Pertuzumab, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive and Hormone Receptor–Positive Metastatic or Locally Advanced Breast Cancer (PERTAIN): A Randomized, Open-Label Phase II Trial. Published at jco.org on August 14, 2018
[3] J.Huober, ESMO 2018
[4] Binghe Xu et al. Efcacy, Safety, and Immunogenicity of HLX02 Compared with Reference Trastuzumab in Patients with Recurrent or Metastatic HER2‑Positive Breast Cancer: A Randomized Phase III Equivalence Trial BioDrugs.published online 07 April 2021
[5] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Breast Cancer，NCCN Guidelines for Patients® available at www.nccn.org/patients. 2021. Version 4.2021
[6] Cardoso, F., et al., 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol, 2020. 31(12): p. 1623-1649
[7] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会, 乳腺癌诊疗指南2021版
[8] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2021年版
[9] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会, 胃癌诊疗指南2021版
[10] 中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟, 生物类似药临床应用专家共识. 白血病.淋巴瘤
排版编辑：Han
苏公网安备32059002004080号
