第六届APOLLO（亚太卵巢癌外科手术）专题会议，第五期卵巢癌多学科诊治及进展学习班，2021上海市医师协会妇科肿瘤学医师分会年会，由复旦大学附属中山医院妇科肿瘤科主办，将邀请国际和国内的妇科肿瘤及相关领域的著名专家学者，以专题讲座、手术直播、热点议题辩论、临床研究讨论、青年医师论坛等多种形式，聚焦晚期和复发卵巢癌诊疗及相关领域的前沿进展、热点争议，搭建一个高质量的卵巢癌学术交流平台，为各位同道提供互相学习及促进合作的机会。【肿瘤资讯】特别邀请到北京大学人民医院王建六教授及复旦大学附属妇产科医院陈晓军教授深度解读相关研究，探讨宫颈癌治疗现状及进展，展望宫颈癌辅助治疗。
前哨淋巴结的定义
王建六教授：通俗地讲，前哨淋巴结就像淋巴结中的哨兵，如果肿瘤发生扩散转移，第一站最先到达的淋巴结就叫前哨淋巴结。
前哨淋巴结活检在子宫内膜癌分期手术中的地位
王建六教授：第一，为什么子宫内膜癌要做前哨淋巴结活检？因为子宫内膜癌有高危因素的患者都要做系统的淋巴结切除。何谓系统的淋巴结切除呢？就是要切除盆腔、腹主动脉旁淋巴结，腹主动脉旁淋巴结要切除到肾静脉水平，这种情况下通常要切除30到50个淋巴结。而在接受了系统淋巴结切除的患者中，只有4%到6%发生了转移，也就是说有95%的患者并未发生淋巴结转移，但我们要把所有患者的淋巴结都切掉。而在这些4%到6%的发生了淋巴结转移的患者中，切除的淋巴结是30到50个，而实际上真正发生转移的淋巴结往往只有1到2个。也就是说，95%的患者被无辜地切掉了淋巴结；而在有淋巴结转移的患者中，有90%左右的淋巴结也是被无辜切掉的。这意味着我们医务人员辛辛苦苦切除的淋巴结绝大多数都是正常的，而淋巴结其实是一个免疫器官，那么有没有可能不切除这么多的淋巴结呢？这就是前哨淋巴结活检的意义。我们先切除最有可能转移的淋巴结，也就是前哨淋巴结，如果前哨淋巴结没有转移，那么其他淋巴结就不切除。这就是前哨淋巴结活检在子宫内膜癌分期手术中的必要性和重要性。
第二，子宫内膜癌前哨淋巴结活检开展得怎么样？从2015年开始，我们北京大学人民医院率先开展了前哨淋巴结的荧光定位检测，并进行了全国多中心的研究。目前，国内很多大医院都开展了子宫内膜癌的前哨淋巴结活检工作。前哨淋巴结活检特别适合于低危的患者，在美国，前哨淋巴结活检已作为低危子宫内膜癌患者的常规治疗，我们国内也于2019年出台了中国的专家共识，提出低危的子宫内膜癌患者常规做前哨淋巴结切除，替代系统淋巴结切除。
第三，高危的子宫内膜癌患者是否也能够以前哨淋巴结切除替代系统淋巴结切除呢？在今年6月份的北大妇科肿瘤论坛上我们进行了专题讨论。未来，我们将设计一个前瞻性的随机对照研究来探讨高危子宫内膜癌患者能否以前哨淋巴结切除替代系统淋巴结切除。
从目前来讲，关于子宫内膜癌的前哨淋巴结活检，第一有必要；第二很重要；第三，低危患者可常规替代系统淋巴结切除；第四，高危患者能否替代系统淋巴结切除还有待进一步研究。总之，子宫内膜癌前哨淋巴结活检的工作在我们国家妇科恶性肿瘤前哨淋巴结活检的工作中首当其冲，可以说推动了妇科恶性肿瘤前哨淋巴结活检的工作进程。
推动子宫内膜癌哨淋巴结活检工作的要点
王建六教授：怎样才能把子宫内膜癌的前哨淋巴结活检工作做得更好？我想主要围绕如下几个方面来推动。
第一，改变观念。要充分认识到，子宫内膜癌患者进行前哨淋巴结活检能使患者、医护人员和医院三方都受益。因为这一技术可以缩短手术时间，减少手术创伤，提高患者生活质量，减少手术并发症。我们需要转变理念来拥抱这一新技术。
第二，要用好掌握好这一新技术。如果不把这个新的技术掌握好，新的技术就失去了它的优势。那么如何才能掌握好呢？就是要规范操作，严格严谨，向有经验的单位有经验的医生学习。示踪剂的注射方法要准确，注射部位要精确。识别前哨淋巴结要准确，要记住一定是第一站最先显影的淋巴结才是前哨淋巴结，因为随着时间的延长可能很多淋巴结都显影，但不一定是前哨。我们一定要掌握好精确准确地应用前哨淋巴结示踪剂的技术，当然这需要经历一个学习曲线，技术的掌握要假以时日。
第三，要做进一步的深入研究。关于前哨淋巴结，提出了另外一个新的理念叫超分期。把切除的前哨淋巴结充分地进行超分期，能够发现微小的转移，发现过去常规病理不能发现的转移，叫超分期，这样才能更加精准更加精确地判定淋巴结转移的状态。
总而言之，改变理念，掌握技术，深入研究，往前推进，这样就能把子宫内膜癌前哨淋巴结活检的工作做得更好，更加精准。
关于前哨淋巴结，有一个判定指标—阴性预测值，即NPV（negative predictive value），也就是以前哨淋巴结阴性来预测其他淋巴结也是阴性的。目前国际上NPV值基本上在98%到99%之间，没有到100%，也就是说100个前哨淋巴结阴性的患者中有可能漏掉了一两个淋巴结转移的患者。我们自己的研究中，NPV值达到了97%。对于前哨淋巴结超分期的工作我们也在探索，北京大学人民医院在子宫颈癌和子宫内膜癌的前哨淋巴结超分期方面的工作已经达到了国内外先进水平。
只要我们转变理念，掌握好技术，不断进行技术探索，总结经验，就一定能使子宫内膜癌前哨淋巴结活检做得更加精准。
在子宫内膜癌的诊治中，国际上对前哨淋巴结定位活检使用的主要争论点在哪里？
陈晓军教授：当前，包括美国的NCCN指南、欧洲的ESGO指南在内的国际指南都认为前哨淋巴结活检可以作为术前评估肿瘤局限于子宫的子宫内膜癌淋巴结评估的方式，可作为传统淋巴结清扫的替代方式。但是，尽管前哨淋巴结活检用于诊断子宫内膜癌淋巴结转移有很高的阴性预测值和敏感度，但对于一部分淋巴结转移风险比较高的子宫内膜癌来说，这种方法可能存在如下风险。
第一，子宫内膜癌有1%左右存在孤立腹主动脉旁淋巴结转移，并没有盆腔淋巴结转移。这可能是由于内膜癌细胞经骨盆漏斗韧带淋巴结引流途径直接转移至腹主动脉旁区域。而我们通常做的子宫内膜癌前哨淋巴活检是将造影剂注射在宫颈，主要显示的是由宫颈到宫旁到盆腔的淋巴引流途径，这可能造成孤立腹主动脉旁区域淋巴结转移的漏诊。一旦漏诊，就会导致这种高危类型的子宫内膜癌分期降级，影响术后的辅助治疗和预后的判断。
第二，子宫内膜癌的前哨淋巴结活检主要是用来评估是否有淋巴结转移，并不能够切除所有转移的淋巴结，也有专家会担心因为漏切转移的淋巴结而影响患者预后。
第三，前哨淋巴结活检时示踪剂如何注射？现在国际上通常建议在宫颈注射示踪剂，通过示踪剂显示沿着子宫淋巴管走行最靠近宫旁的第一站的淋巴结。但是因为子宫的血供相对来说比较复杂，淋巴管的走行除了沿着宫旁到盆腔的引流外，还有一部分是沿着骨盆漏斗韧带卵巢的血管途径往上直接到腹主动脉旁。因此，如果示踪剂只注射在宫颈部位，有可能会漏诊那些沿着骨盆漏韧带上行淋巴管。示踪剂到底是注射在宫颈、宫底、还是联合注射，从而最大限度避免前哨淋巴结假阴性的发生。这个问题目前国际上仍存争议。
如果患者做了前哨淋巴结定位活检，术中冰冻或者术后病理报告提示存在淋巴结转移的高危因素，是否还需要补充淋巴结清扫呢？
陈晓军教授：首先需要说明的一点是，其实我们不建议子宫内膜癌手术当中前哨淋巴结送冰冻检查，因为冰冻会导致组织的损失，影响前哨淋巴结进行超分期病理诊断，导致微转移或者是孤立肿瘤细胞转移的漏诊。
关于是否补充淋巴结清扫，临床上有截然不同的两种观点，尚存在争议，我个人的观点是不需要处理，这也是国际上绝大部分指南或者专家们的想法。因为子宫内膜癌做前哨淋巴结活检的适应证是术前包括影像学在内的评估明确局限在子宫的子宫内膜癌，没有明显的子宫外累及或者淋巴结转移证据。在这种情况下，如果手术以后病理检查发现淋巴结转移，无需补充淋巴结清扫。原因为：第一，前哨淋巴结病理报告已经明确告诉我们患者是Ⅲ期，至少是ⅢC1而不是很早期，这样的患者术后会接受辅助治疗，不会因为漏诊其他的转移淋巴结使分期降级而影响术后辅助治疗的进行。第二，有的医生会说前哨淋巴结活检发现了盆腔淋巴结转移，但可能会漏诊腹主动脉旁淋巴结转移。这种情况的确存在，但这种情况下的腹主动脉旁淋巴结转移至少在影像上没有发现，不是一个很大容量的转移，虽然说有可能会因为腹主动脉旁淋巴结转移的漏诊使ⅢC2期降为ⅢC1期，但由于盆腔淋巴结转移是腹主动脉旁转移的高危因素，术后辅助治疗如果做盆腔外照射的话，照射范围延伸到肾静脉水平就足够覆盖。此外GOG258临床研究的结果提示，对于Ⅲ期及以上的子宫内膜癌，单纯的化疗对比化疗联合放疗，患者的总生存（OS）无差别。化疗作为系统治疗可以做到全身覆盖，可以治疗可能残留的包括腹主动脉和盆腔在内的小容量淋巴结转移。
总体来说，我的观点是：首先不建议手术当中前哨淋巴结送冰冻；其次，手术以后发现前哨淋巴结阳性并不一定补充淋巴结清扫，因为清扫淋巴结并不能改善患者预后，这种情况下可以积极地按照患者的分期进行辅助治疗。
当然，对于前哨淋巴结阳性不补充淋巴结清扫是否会影响患者预后，目前还没有高质量的循证医学证据支持。
大量数据已经证实了前哨淋巴结定位活检对子宫内膜癌诊断的价值，那么前哨淋巴结定位活检是否影响患者预后呢？
陈晓军教授：对于子宫内膜癌前哨淋巴结定位活检的诊断价值非常明确，对于明确局限在子宫的子宫内膜癌来说，前哨淋巴结活检的诊断阴性预测值达到99%，敏感度也非常高，达到90%左右。
关于前哨淋巴结定位活检的治疗价值，业界还存在一定的担忧，就像前面所讲的，因为前哨淋巴结活检是做了诊断，并没有把所有的转移淋巴结都进行清扫，这可能会影响患者的预后。因为如果做前哨淋巴结活检而不做清扫，盆腔里面可能会有转移淋巴结的残留，有可能会导致这类患者的盆腔复发率相对高一些。但从另一个方面来说，复发以后也会有有效的治疗方案，比如说放疗。
我们需要做什么来验证前哨淋巴结定位活检对子宫内膜癌诊断和预后的价值呢？
陈晓军教授：任何一个诊疗方案或者决策的提出都依赖于高质量的临床证据，因此我们有必要通过高质量的临床试验来验证前哨淋巴结活检除了诊断价值以外的治疗价值如何。针对这样的问题，国际上很多机构设计了相应的临床试验，我们也设计了一个随机对照临床试验，针对术前明确局限于子宫、有一定高危因素的子宫内膜癌患者，比较单纯做前哨淋巴结活检与传统淋巴结清扫对患者预后包括PFS和OS的影响。我们希望通过这个临床试验来验证前哨淋巴结活检在缩短手术时间、减少手术创伤、降低因为盆腔淋巴结清扫导致的术后水肿的不良反应发生的同时，也能够通过前哨淋巴结的精准定位活检，最大限度地发现那些的确存在淋巴结转移的患者，有效指导术后辅助治疗，从而在不影响PFS和OS的情况下，通过降低因为淋巴结清扫导致的不良反应来提高患者的整体预后。这个临床试验方案已经在JGO杂志上在线发表。目前在全国多个高质量的临床研究中心同步开展，包括复旦大学附属肿瘤医院、中山大学附属肿瘤医院等。希望通过坚持不懈的努力，以高质量的数据来证明前哨淋巴结对于明确局限在子宫的子宫内膜癌是一个安全有效的方式，能给患者带来较传统的淋巴结清扫更多的获益。
会议时间：2021年11月21日—23日
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