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2021 ESMO丨林榕波教授：基于DESTINY-CRC01的疗效预测标记物探索的延伸思考

2021年11月11日

来源：肿瘤资讯

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会是集参会规模、学术水平和权威性于一体的全球顶级临床肿瘤内科学术会议。2021年的ESMO大会中，众多国际前沿和备受关注的临床肿瘤学科研成果和临床数据进行披露。DESTINY-CRC01关于HER2+、转移性结直肠癌（mCRC）的探索性生物标记物的探索结果公布如下。

由福建省肿瘤医院【十邑论坛】与良医汇【肿瘤资讯】共同推出重磅研究解读栏目【解读邑站】，于2021 ESMO年会精彩继续！本期，福建省肿瘤医院林榕波教授团队继续深度点评与解析DESTINY-CRC01探索性研究的结果。

尹一

福建省肿瘤医院内科主治医师

研究简介

背景与方法

T-DXd是一种由抗HER2人源化单克隆抗体曲妥珠单抗、载药拓扑异构酶I抑制剂DXd和一个四肽为基础的可裂解连接子组成的结合物。在DESTINY-CRC01（NCT03384940）研究中，T-DXd在HER2+、mCRC患者中显示出抗肿瘤活性和可控的安全性（Siena，ASCO 2020）。此次会上公布了HER2+、mCRC患者生物标志物与T-DXd治疗反应的关系。入组患者为中心确认的HER2+、RAS野生型、接受二线及以上方案治疗的mCRC患者，根据HER2表达水平将患者列为三个队列：队列A（HER2+，IHC 3+，IHC2+/ISH+，n=53），队列B（IHC2+和ISH-，n=15），队列C（IHC1+，n=18）。

图1. DESTINY-CRC01研究设计

受试者每3周静脉接受6.4mg/kg T-DXd，直至疾病进展或不能耐受。将基线（BL）水平、4周期、第1天和治疗结束时的循环肿瘤DNA（ctDNA）样本以及BL血清HER2表达状态（HER2ECD）作为探索性生物标记物进行分析。为校正样本间血浆肿瘤拷贝数的差异，调整血浆ERBB2肿瘤拷贝数（ApCN）作为最大变异等位基因分数（Siravegna CCR 2019）。ctDNA和HER2ECD中ApCN的探索性临界值定义为ORR Youden指数最大值的临界值。

研究结果

在队列A，患者对T-DXd药物的临床客观反应越高，肿瘤或血浆中的HER2表达就越高，可见T-DXd在入组患者中具有抗肿瘤活性。其次，无论是否检测到ctDNA的激活、RAS状态或PIK3CA突变情况及TMB负荷情况都在受试者中观察到T-DXd的抗肿瘤活性。

此外，收集疾病进展和基线水平的30例受试者的成对ctDNA样本，可发现数个突变基因，但没有一个基因是常见基因。

研究结论

对接受T-DXd治疗的HER2+、mCRC患者的生物标记物探索性分析表明，T-DXd的抗肿瘤活性与肿瘤和体液活检中基线水平的HER2表达状态相关。因此进一步研究HER2+、mCRC患者的T-DXd耐药机制和选择适合的用药者非常有必要。

专家点评

林榕波

主任医师

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

ADC药物T-Dxd（DS-8201）是近年的明星药物，在多个HER-2阳性的瘤种取得了艳丽的疗效。Her-2扩增/过表达在结直肠癌患者的发生率约5%，HERACLES-A研究与Mypathway研究显示曲妥珠单抗联合拉帕替尼或帕妥珠单抗在HER-2阳性晚期肠癌后线治疗的ORR为30%~40%。在DESTINY-CRC01研究中的T-DXd后线的ORR可达45.3%。此次ESMO年会报告了疗效预测标记物探索的结果。从有效率方面，我们可以看到在传统定义HER2阳性患者中，肿瘤组织IHC 3+的患者ORR为57.5%，明显高于IHC2+/ISH+的患者（7.7%），odds-ratio为15.5。

这个预测价值明显高于血清HER2ECD（odds-ratio为4.02）和ERBB2调整后的血浆拷贝数（odds-ratio为3.42）。IHC 3+与IHC2+/ISH+的差别，结合之前IHC2+/ISH-和IHC1+的报道，这使我们在思考T-Dxd在晚期肠癌中是否存在旁观者杀伤效应？甚至是否只应该在IHC 3+的晚期肠癌患者中使用？其次是我们在临床实践中经常使用cfDNA进行NGS检测HER2拷贝数来指导我们用药？从odds-ratio上看，似乎肿瘤组织IHC检测还是优选方案，在没有肿瘤组织进行IHC检测时，我们才考虑cfDNA的NGS检测HER2HER2拷贝数。而血清HER2ECD也是同样的道理。在其他的HER2扩增类型（非整倍 vs 局灶），RAS状态（野生 vs 突变），PIK3CA状态（野生 vs 突变），bTMB高低（<20mut/Mb vs ≥20mut/Mb）也许可以作为疗效的预测因子。

责任编辑：Yoly
排版编辑：xiaodong

参考文献

S. Siena,K. Raghav, T. Masuishi et al.Exploratory biomarker analysis of DESTINY-CRC01, a phase II, multicenter, open-label study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd, DS-8201) in patients (pts) with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (mCRC). 2021ESMO,COLORECTAL CANCER 386O.