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十邑论坛第135期 | 走近ASCO-GI研究进展：三药对比两药联合方案在直肠癌新辅助治疗中的应用

2022年03月18日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）研究。既往研究显示远处转移是直肠癌患者最常见的复发模式。PRODIGE 23等研究数据显示三药方案可改善患者的无病生存期（DFS），但是三药对比两药方案的最终获益还不确定。第135期十邑论坛汇总目前三药和两药方案对比证据，探讨可能从三药方案中获得获益的人群。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

三药方案在降低远处和局部复发中的作用

盆腔外治疗失败的机率是盆腔内治疗失败的2~3倍。研究显示直肠癌治疗后复发模式中，远处转移率为27%，而局部失败率为8%。在长程放化疗组中，远处失败率仍然是局部失败率的3倍。而在接受FOLFOX新辅助治疗的患者中，远处失败率仍是局部失败率的2倍之多。2004年发表在JCO的一项关键性汇总分析显示大部分直肠癌患者会出现局部复发或远处转移，其复发及转移率因原发肿瘤（T）和淋巴结状态（N）分期的不同而有所差异，但总体来说，远处失败率至少是局部失败率的2倍，T4的患者局部失败率高达近20%。因此，直肠癌患者常死于转移性复发。但对于具有局部复发高风险的患者来说，局部失败率也同样非常高。

既往曾尝试很多策略来降低局部或远处复发，但结果均令人失望。UNICANCER-PRODIGE 23研究带来了新辅助治疗中三药化疗的最佳证据。UNICANCER-PRODIGE 23是一项法国开展的比较局部晚期直肠癌（cT3-4M0）新辅助治疗与标准治疗的开放标签、随机、多中心3期研究。新辅助治疗组包括6个周期FOLFIRINOX，之后进行卡培他滨+放疗，手术和3个月改良的FOLFOX6或卡培他滨辅助治疗；标准治疗包括术前卡培他滨+放疗、手术和6个月FOLFOX或卡培他滨辅助化疗。研究的主要终点是无病生存期（DFS）（图1）。

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图1 UNICANCER-PRODIGE 23研究设计

研究更多纳入了中等风险人群，16%~18%患者为T4，约1/4患者为N2，约 20%患者切缘小于1 mm。大多数患者完成了新辅助FOLFIRINOX方案化疗，并且放化疗完成率、切除率和辅助化疗开始率都良好。结果显示新辅助治疗组的3年DFS率显著优于标准治疗，两组分别是76% vs 69%（HR 0.69，P=0.034）（图2）。两组3年总生存（OS）率类似，分别是91% vs 88%（HR 0.65，P=0.07）（图3）。

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图2 UNICANCER-PRODIGE 23研究DFS

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图3 UNICANCER-PRODIGE 23研究OS

新辅助治疗组将3年无转移生存率绝对值提高了7%。两组患者的局部复发率类似，但都非常低。新辅助治疗组的病理学完全缓解（pCR）率较高，是未接受新辅助治疗的2倍。两组不良事件发生率也相似（表1）。

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表1 UNICANCER-PRODIGE 23研究关键终点

在RAPIDO研究中，前期化疗可改善3年无转移生存率和3年DFS率，但是两组的3年OS率及局部复发率相似（图4）。这一结果和UNICANCER-PRODIGE 23研究非常类似。

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图4 RAPIDO研究设计及结果

这些研究中尽管无远处转移生存率提高了7%，但未带来任何生存差异。因此，还不确定获益是由于使用了三药化疗，还是仅仅因为提前进行了高质量的化疗。此外，高危患者的局部复发风险也没有降低。

三药方案在缓解症状中的作用

此外，还应考虑如何为肿瘤体积大、疼痛或难以切除的肿瘤患者提供更好的治疗。大量数据表明三药化疗比两药化疗具有更好的影像学反应率。FFCD 1102 Ⅱ期研究中，Ⅳ期不可切除转移性直肠癌患者接受8个周期FOLFIRINOX治疗，主要终点是4个月疾病控制率（DCR）。结果显示DCR高达94%，且包括原发部位在内的所有病灶的RECIST反应率都非常好，近2/3的患者通过MRI发现肿瘤体积减少了70%以上。这些患者中有70%在治疗开始时有肿瘤相关症状，FOLFIRINOX治疗8周期后，仅10%的患者依旧存在症状。因此，三药方案可带来具有高影像学反应率和良好的症状缓解。

三药方案带来提高器官保留或非手术治疗的机会

腹会阴联合切除术（APR）和低吻合口将永久地改变患者的生活。目前的治疗模式显示cCR率已经从15%提高至40%，因此有望跳过手术，保留患者肛门括约肌功能。非手术管理还是一个具有争议的话题。但是目前有越来越多的高质量数据协助指导患者进行治疗决策。国际观察和等待联盟对近900例达到cCR的患者进行随访，发现约25%出现局部复发。OPRA研究是目前最高质量的证据，结果显示在接受前期放化疗和4个月新辅助FOLFOX治疗的患者中，无直肠全系膜切除（TME）生存率非常高（图5）。

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图5 OPRA研究无TME生存

目前JANUS研究已经获得批准进行，拟将OPRA研究巩固化疗与长疗程FOLFIRINOX化疗进行比较，以明确是否可获得更高的cCR率，从而进行非手术治疗（图6）。

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图6 JANUS研究设计

汇总目前数据，支持使用新辅助FOLFIRINOX进行治疗。该方案适合于肿瘤体积较大、有症状的患者，可使此类患者肿瘤消退显著，获得明显症状缓解。尽管PRODIGE 23研究中的DFS和无远处转移生存率更好，但是尚不明确这种获益是来自于三药化疗，还是因为更早地给予化疗。同时方案也未必可改善局部控制。因此三药方案的远期疗效尚不明确。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/135.pptx

责任编辑：Marie
排版编辑：xiaodong