宫颈癌发病率居女性生殖系统恶性肿瘤第2位，根据世界卫生组织报道，全球每年有新增病例60万，死亡人数约34万【1】，其中发展中国家女性因宫颈癌死亡人数占全球女性因宫颈癌死亡人数的80％。宫颈癌仍存在哪些治疗难点？辅助化疗在宫颈癌辅助治疗中占据什么地位？未来有哪些探索方向？【肿瘤资讯】特别邀请到上海交通大学附属国际和平妇幼保健院王玉东教授及浙江省肿瘤医院(中国科学院大学附属肿瘤医院)张平教授深度解读相关研究，探讨宫颈癌治疗现状及进展，展望宫颈癌辅助治疗。
上海交通大学附属国际和平妇幼保健院，主任医师，博导。
2013年上海市卫生系统优秀学科带头人。
上海市医学会妇产科分会副主委
中国优生科学协会肿瘤生殖分会主委
中国医师协会微无创妇科肿瘤分会副主委
中国医师协会盆底整合分会副主委
中国医师协会妇产科分会委员
浙江省抗癌协会妇科肿瘤学会候任主委
浙江省医学会妇科肿瘤学会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会妇科肿瘤学组委员
中国老年学与老年医学学会妇科分会常委
正确识别早期宫颈癌复发高危因素，合理安排辅助治疗可有效降低患者疾病复发率
王玉东教授：原则上早期子宫颈癌以手术治疗为主，对于存在危险因素的宫颈癌患者术后应给予规范的辅助治疗以降低复发率。因此临床对高危因素患者的考量显得尤为重要。
宫颈癌患者的高危因素包括：宫颈癌根治术后存在淋巴结阳性、切缘阳性或宫旁阳性的患者，满足其中任一个高危因素均需辅以放疗。这类患者术后需补充盆腔放疗+铂类同步化疗±阴道近距离放疗。无髂总或腹主动脉旁淋巴结转移的患者，仅需行盆腔放疗照射；髂总、腹主动脉旁淋巴结转移的患者，照射部位需包含腹主动脉旁淋巴引流区；如有腹主动脉旁淋巴结转移者，还需进一步明确有无其他部位的远处转移。
对于腺癌或腺鳞癌患者术后是否需加强治疗应参照“四因素模式”，包括肿瘤≥3.0 cm、浸润宫颈外1/3、间质脉管间隙见癌栓、腺癌/腺鳞癌，术后病理学指标中，有以上4个高危因素中的2个以上就应当辅助治疗。
任何病理学类型，若病灶近切缘应当考虑辅助放疗
张平教授：尽管国家对宫颈癌预防筛查投入巨大，但由于中国人口基数庞大，每年依然有约14万新增发病率，死亡人数近3.7万，尤其在经济欠发达地区，宫颈癌仍严重威胁女性生命健康。目前早期宫颈癌以手术治疗为主，对术后存在高复发风险病理因素的患者进行同步放化疗；对存在中危因素患者，尚无辅助治疗共识，临床多采用Sedlis标准。局部晚期宫颈癌的标准治疗是同步放化疗，治愈率可达60%，经过标准治疗，仍有30%的患者出现局部复发或者是转移，生存率较低，是目前主要死亡原因。极度晚期或治疗后复发或转移性宫颈癌治疗方案有限，且预后差，是目前宫颈癌治疗难点。
化疗在不同阶段的合理应用，能为患者进一步实现较为理想的疗效获益
王玉东教授：宫颈癌化疗以顺铂为基础的联合化疗或单药顺铂化疗为主。目前主要适用于同步放化疗、新辅助化疗和姑息化疗。
同期放化疗一般采用顺铂单药，不能耐受顺铂者可采用卡铂或可选择的含铂联合化疗
新辅助化疗主要用于ⅠB3或ⅡA2期，即肿瘤直径≥4.0 cm的局部晚期子宫颈癌术前化疗，一般维持2~3个疗程。新辅助化疗可以提高局部控制率和手术切净率，但不能改善子宫颈癌的预后。
对于晚期及复发性子宫颈癌的初始化疗方案应首选含铂类药物联合化疗+贝伐珠单抗的联合方案，如顺铂/卡铂+紫杉醇/紫杉醇脂质体+贝伐珠单抗，也可选择顺铂+紫杉醇/紫杉醇脂质体、拓扑替康+紫杉醇/紫杉醇脂质体等联合化疗疗法。
张平教授：早期宫颈癌术后，若存在高危因素，即宫旁浸润、切缘阳性或淋巴结转移，目前指南推荐同步放化疗（Ⅰ类证据），基于2000年GOG 109的随机对照临床试验的结果，与单纯放疗相比，同步放化疗能够提高患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。若存在中危因素，比如宫颈肿块较大、淋巴脉管间隙受侵，指南建议单纯放疗（Ⅰ类证据），根据1999年Sedlis等进行的Ⅲ期临床随机对照研究显示，IB期患者若合并中危因素，可以进行放疗以降低复发风险、提高OS；而是否需要同步化疗，尚无定论。对于早期宫颈癌，标准治疗后能否通过辅助化疗降低复发和转移率仍存争议。
对于局部晚期宫颈癌，目前的标准治疗是同步放化疗（Ⅰ类证据），基于1999年发表的有关局部晚期宫颈癌5项大样本的随机对照临床研究结果，与单纯放疗相比，含顺铂同步放化疗明显改善患者生存率，死亡率下降30%~50%。由于标准治疗后约30%的患者出现局部复发和转移，尤其是远处肺转移，因此目前争议的焦点是局部晚期宫颈癌同步放化疗结束后，辅助化疗能否提高治愈率。针对晚期复发或转移性宫颈癌，尤其在放化疗治疗失败后，目前缺少有效治疗方案，常以姑息性化疗为主，亟待突破。
回顾研究，展望未来，基于STARS、OUTBACK以及LACC研究看未来宫颈癌治疗的发展方向
王玉东教授：目前宫颈癌患者的标准化治疗基于病理分期决定。早期宫颈癌以手术治疗为主，ⅠA1期淋巴脉管间隙无浸润保留生育功能者可行锥切；不保留生育功能者，经锥切确诊的患者可行单纯子宫切除术。ⅠA1期伴有淋巴脉管间隙浸润者，保留生育功能者可行锥切加前哨淋巴结显影；不保留生育功能者行改良根治性子宫切除术加双侧盆腔淋巴结切除术（或前哨淋巴结显影）。ⅠA2～ⅠB2及部分ⅠB3～ⅡA1期的首选治疗方法为根治性子宫切除术加双侧盆腔淋巴结切除术（或前哨淋巴结显影）,必要时切除腹主动脉旁淋巴结。而ⅠB3和ⅡA2期子宫癌患者首选盆腔外照射+含顺铂方案的同步化疗+近距离治疗；也可选择根治性子宫切除术（C型）+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样（肿瘤较大、怀疑或已知有盆腔淋巴结的患者）首先需进行盆腔淋巴结切除术；如果淋巴结阴性，再进行根治性子宫切除术；如果淋巴结阳性，则选择放化疗。ⅡB~ⅣA期子宫颈癌治疗，应采用铂类药物为基础的同步放化疗疗法。
在探寻新型疗法的路上，临床专家与研究者的脚步也未停歇。在2018年SGO年会上，美国MD Anderson癌症中心研究者报告的LACC研究结果在妇科肿瘤学界引起轩然大波。研究对早期宫颈癌不同的手术方式进行了比较，其中微创手术对比开腹手术显示出了较高的优势，我们意识到中国子宫颈癌患者的手术情况与国外不尽相同，不由引发思考。但经过国内专家们定心分析局势，我们发现LACC研究主要以国外的子宫颈癌数据为主，中国参与度相对较低，故国内医生应该以一种严谨、审慎的态度去看待这一结果，而不应该照搬西方研究成果而对腹腔镜子宫颈癌手术全盘否定。为此，国内目前正在开展各项适用于我国的临床研究，其中包括：“早期子宫颈癌患者非随机对照手术治疗现状的研究”、“多中心、前瞻性、随机对照ⅠB2和ⅡA2期子宫颈癌新辅助化疗临床疗效研究”、“ⅡB期子宫颈癌新辅助化疗加手术治疗与同期放化疗疗效比较研究”等。希望这些研究结果会更进一步的推动中国子宫颈癌相关临床科研的上升发展。
张平教授：STARS研究入选2020年ASCO口头报告，由我国中山大学肿瘤防治中心刘继红教授和黄鹤教授牵头，针对术后合并至少一个危险因素（如淋巴结转移、脉管阳性、阴道壁或宫旁切缘阳性、深间质浸润等）的早期宫颈癌（FIGO ⅠB1~ⅡA2期）患者，比较了根治性子宫切除术后接受序贯放化疗和单独放疗或同步放化疗疗效，结果显示序贯放化疗可显著改善无病生存率（DFS）、降低远处转移率和死亡率，耐受性优于同步放化疗组，提高生活质量。
该研究为我国自主设计的临床试验，样本量大，随访时间长。同时，由于宫颈癌在经济欠发达地区及发展中国家较为高发，因此该试验临床参考价值高。该研究存在两个局限性。第一，该研究采用开腹和腹腔镜两种手术方式，近几年研究发现腹腔镜手术后复发率较高，但由于该研究中92.3%的患者采取开腹手术方式，腹腔镜手术患者较少，因此影响较小。第二，淋巴转移对宫颈癌预后影响大，而该研究未对该高危因素进行分层分析；由于单纯放疗组中发生淋巴转移病例数最低，同时结果显示该组生存较差，因此，未进行分层分析对研究数据影响不大；若对中危和高危因素进行分层分析，结果将更具说服力。
OUTBACK研究是2021年ASCO五项重磅研究之一，主要研究局部晚期宫颈癌同步放化疗后是否需要辅助化疗。2008年一项18个研究在内的meta分析显示，局部晚期宫颈癌患者采用同步放化疗可将5年生存率从60%增加至66%，同时提示辅助化疗可促进5年生存率延长19%，且大部分患者死于远处转移。2011年一项随机对照研究进一步证实同步放化疗后若辅助两个疗程GP方案治疗，可使3年PFS和OS提高9%。基于上述两项研究背景，OUTBACK研究入组了局部晚期宫颈癌患者(FIGO 2008 IB1 期&淋巴结阳性、IB2、II、IIIB或IVA)，其中81%来自美国、加拿大，18%来自澳洲、新西兰，仅纳入119例中国患者。该研究对比了单纯同步放化疗和同步放化疗后辅助化疗疗效，结果显示合并辅助化疗并未改善局部晚期宫颈癌的PFS和OS，且一年内3~5级不良反应率更高，其中单纯同步放化疗组为61%，辅助化疗组高达81%。该研究证明对于局部晚期宫颈癌，含铂同步放化疗仍是标准治疗，辅助化疗未改善患者PFS和OS，且毒性更高。
该研究是多中心的随机对照研究，样本量较大，同步放化疗完成度较高，结论具有一定参考价值。但该研究存在较多局限性：①在同步放化疗前进行了随机分组，其中同步放化疗联合辅助化疗组中有22%的患者并没有进行后续的辅助化疗；②Ⅲ~Ⅳ期患者占比较少；③主要由高收入国家患者组成，应纳入宫颈癌高发的经济欠发达地区或发展中国家病例。此外，未遵循治疗方案的敏感性分析存在偏移。
致力研发新药，探索靶向治疗，为患者开创精准诊疗的美好前景
王玉东教授：对于宫颈癌的治疗，临床上主要通过手术、化学治疗、放射治疗或采用系统性综合治疗手段。早期宫颈癌患者治疗效果较好，而对于持续性、晚期或者复发性患者的治疗效果较差。因此在未来研究发展中，临床医生及药物研究者应携手并进，不断寻找更加特异的治疗靶点、研发相应靶向治疗药物、积极开展多种联合疗法的临床研究，让更多的新药及新型疗法应用于临床治疗，真正意义上地实现精准及个体化治疗，使更多宫颈癌患者从中获益。
张平教授：尽管宫颈癌治疗中手术、化疗和放疗指标及手段较为成熟，但是极度晚期或复发和转移性宫颈癌治疗目前不尽人意。随着现代分子生物学发展，宫颈癌靶向治疗已成为当前研究热点之一，为晚期或复发和转移性宫颈癌临床治疗提供新思路。目前靶向药物主要有抗血管生成药，如VEGF抑制剂贝伐珠单抗；表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，如 EGFR小分子酪氨酸基酶抑制剂；PARP抑制剂奥拉帕利；免疫检查点抑制剂；细胞免疫治疗制剂；环氧化酶抑制剂等。其中靶向组织因子（TF）的抗体偶联药物ADC经一项欧洲美国多中心的Ⅱ期单臂临床研究证实，在治疗后复发和转移宫颈癌中显示出临床意义和持久的抗肿瘤活性，药物可耐受且安全性可控，或在日后临床治疗中显示一定疗效。
会议时间：2021年11月21日—23日
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1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
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