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【专家访谈】王长利教授：围手术期靶向治疗与中国新药研发困境

2021年11月07日

来源：肿瘤资讯

由中国抗癌协会肺癌专业委员会、福建省海峡肿瘤防治科技交流协会主办，福建医科大学附属协和医院承办，福建省抗癌协会协办的“2021全国肺癌大会”于2021年10月29日-31日在福建福州顺利召开。本届大会以“精准治疗、融合创新”为主题，围绕肺部肿瘤的手术治疗、放射治疗、精准及免疫治疗，多学科诊治等议题展开学术交流。【肿瘤资讯】特邀天津市肿瘤医院王长利教授就围手术期靶向治疗和中国新药研发困境进行了深入的交流。

王长利

主任医师、教授、博士生导师

天津医科大学肿瘤医院
天津市肺癌诊治中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会前任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
中国转化医学联盟胸部肿瘤外科专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会肺癌专业委员会主任委员

术后辅助治疗临床研究及意义

王长利教授：肺癌的发病率和死亡率居所有恶性肿瘤之首，因此备受瞩目。这些年来，我们从未停止对肺癌的研究，包括早期肺癌和晚期肺癌。早期肺癌的探索主要集中在外科手术技术的提升和围手术期的抗肿瘤治疗。而肺癌术后辅助治疗主要是针对II-III期的的患者，并且辅助治疗以化疗为主。近10余年来，随着靶向治疗兴起，靶向治疗在晚期肺癌中取得了显著成效，极大地改善了有靶点突变患者的生存，那么我们就思考靶向治疗能否前移至早期可手术患者？比如，能否给术后基因检测提示存在EGFR敏感突变的患者应用EGFR-TKIs？

基于上述背景，10余年前，由天津医科大学肿瘤医院牵头，全国20家中心联合开展，我本人作为leading-PI，一起设计、发起了EVAN研究。EVAN研究是一项前瞻性、开放标签、随机多中心Ⅱ期临床研究，研究人群为III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，对于存在EGFR exon 19del或exon 21突变的患者，肺癌根治术（R0切除）后随机分成两组，一组接受标准的NP方案，化疗四个周期，每21天/次；另一组接受厄洛替尼（150mg qd）治疗，用药两年，直至疾病复发或不可耐受的毒性。经过十余年的努力，2020年底，我们终于迎来了它总生存OS数据，结果也不出所料的令我们惊奇。

EVAN研究结果显示，试验组患者五年的生存达到了84.8%，而对照组为51.1%，两者差异显著。有一个特别值得注意数据的是，世界肺癌组织公布的ⅢA期局部晚期的NSCLC患者五年的生存仅有36%，我们的研究将患者的总生存从36%提升到85%，提升的幅度非常显著。那么，该研究结果的公布对临床诊疗有什么帮助和价值呢？这点是大家非常关注的。

ADJUVANT研究是关于术后辅助靶向治疗的另一项研究，该研究是由广东省人民医院吴一龙教授牵头的一项随机、前瞻性、Ⅲ期临床研究，研究人群为Ⅱ-ⅢA期EGFR基因敏感突变、接受完全性手术切除的晚期NSCLC患者，所有入组患者随机分成两组，试验组患者接受NP方案化疗，对照组患者接受易瑞沙（吉非替尼 250mg qd）治疗，连续服用两年。该研究的主要研究终点为DFS，目前已经达到，且为阳性结果。但遗憾的是试验组和对照组患者的OS并没有显著的统计学差异（75.5月vs 62.8月，HR=0.92，P=0.686），但试验组和对照组的生存数据均较好，5年生存率均在50%以上。相较于没有接受术后辅助治疗的患者而言，术后辅助靶向治疗患者的生存数据也得到了显著提高。

基于上述两个临床研究的结果，临床上，我们是否可以在肺癌根治术后的患者中应用辅助靶向治疗呢？答案是肯定的。几年前我们中国的指南就已经明确指出，临床分期为Ⅲ期的病人接受肺癌根治术后，检测存在EGFR基因敏感突变的患者是可以考虑靶向治疗的。就在今年，中国政府批准了两个药物的NSCLC根治术后靶向治疗适应症，分别是泰瑞沙（奥西替尼）和凯美纳（埃克替尼）。这对我们临床实践，尤其是存在EGFR基因突变的病人意义重大，术后辅助靶向治疗可以显著提升疾病的治愈率，尤其是EVAN研究的研究结果对我们意义重大， EVAN研究的研究人群就是ⅢA期NSCLC，5年生存率由36%提升到85%，具有显著提升。

关于该研究，我自己有两点体会：第一，对于局部晚期的肺癌病人，手术一定要做到完全切除，R0切术后的药物治疗这是真正意义上的辅助治疗，非完全切除患者的治疗方案就完全不一样，也不再需要辅助治疗了。只有做到完全切除，术后辅助治疗的效果才会更好。因此，手术质量非常重要。第二，一代EGFR-TKIs为什么会存在不同药物的疗效不一致，可能是由于它的分子结构不一致导致的。因此，在总生存方面，有的研究为阳性结果，有的为阴性结果。但是无论如何，术后辅助靶向治疗显著改善了患者的总生存，这对临床具有非常积极的价值。

中国抗肿瘤药物研发的最大挑战

王长利教授：中国的恶性肿瘤的发病率跟全球差别并不显著，但是中国是承载了14亿人口的人口大国，因为基数庞大，所以总的肿瘤患者人数巨大。正因如此，国家卫健委的“十四五”规划的重点攻关项目就包括肿瘤性疾病，重点建设肿瘤性疾病相关专科，提升治愈率。抗肿瘤的治疗包括以下几个方面：第一，早期的实体肿瘤治疗方法以外科手术为主，对肺癌患者而言，手术也是治愈早期肺癌患者最重要的策略。第二，除早期患者外，还有大量的局部晚期和晚期的患者，药物是他们的首选治疗策略。近年来，中国的抗肿瘤治疗药物的研制得到了大幅的发展，许多民族企业有了自己的原研药物，甚至这些药物都走向了国际，成为指南推荐的规范化指导药。当然，中国的抗肿瘤治疗药物的研发依然面临很多的困境，与发达国家相比，我们在研发、创新上的确存在一定的差距，仍需要我们去努力。从临床视角看，最关键点我认为在基础研发板块。如何发现有价值的分子，如何转化成有价值的药物，这是我们中国抗肿瘤药物研发方面存在的一个亟需解决的关键点，我们需要在基础研究上投入更多的精力、财力和物力，争取最后能够有所产出，并最终转化成临床有价值的产品和药物。

责任编辑：Nydia
排版编辑：xiaodong

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