乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其中HER2阳性乳腺癌患者占比约20%，预后较差。一系列研究表明，抗HER2治疗能够显著改善患者预后。其中HER2靶向的抗体药物偶联物（ADC）更是为HER2阳性乳腺癌治疗领域开创了崭新局面，T-DM1作为首个获批用于乳腺癌的ADC药物，目前已经成为国际上HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准方案。近年来，ADC在乳腺癌领域大放异彩，众多新型ADC如雨后春笋般涌现。如何合理使用T-DM1，对HER2阳性乳腺癌患者全程治疗进行排兵布阵，成为了当前临床讨论的焦点。本期，【肿瘤资讯】有幸邀请到中山大学肿瘤医院王树森教授、福建省肿瘤医院的刘健教授、西安交通大学第一附属医院的杨谨教授作客本期名咖会客厅，三位专家共同对HER2阳性晚期乳腺癌的临床诊疗现状、T-DM1在二线治疗中的应用以及HER2阳性乳腺癌患者的全程管理展开深入探讨。
Q1：抗HER2方案是HER2阳性晚期乳腺癌的治疗基础，随着多种抗HER2治疗药物的陆续获批，HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局发生了巨大的改变，目前从一线到后线治疗，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗现状如何？
王树森教授：众所周知，在抗HER2的靶向治疗药物尚未诞生之初，HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后较差。在上世纪80年代，有学者发现HER2过表达是导致乳腺癌患者预后差的因素，其后就展开了针对HER2靶点的一系列靶向治疗研究。在过去的20年里，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗取得了巨大的进步。目前随着单克隆抗体曲妥珠单抗、帕妥珠单抗在临床上的广泛应用，与后续小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如拉帕替尼、吡咯替尼、图卡替尼等以及ADC药物的问世，使得HER2阳性晚期乳腺癌的整体治疗格局发生了巨大的变化。以HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗为例，CLEOPATRA研究显示，若使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗药物组合，近期有效率可以达到80%，临床获益率可以高达95%，无进展生存期（PFS）达到一年半，甚至超过18个月（HR=0.62，95％CI 0.51~0.75）；中位总生存期（OS）可以接近60个月（HR=0.68，95% CI 0.56~0.84）。
图1. CLEOPATRA研究的PFS和OS
在此之后，双靶联合化疗在HER2阳性晚期乳腺癌的疗效也得到了国内临床研究以及临床实践的证实。另外，随着曲妥珠单抗、帕妥珠单抗被纳入医保，两个药物可及性大大提高，越来越多的HER2阳性乳腺癌患者能够选择双靶方案进行一线治疗，临床获益不断提升。
Q2.基于EMILIA研究的结果，T-DM1已成为国际上晚期乳腺癌抗HER2二线治疗标准方案，本次晚期适应证获批或将重新塑造中国晚期乳腺癌二线治疗的格局，T-DM1可成为晚期二线标准治疗的原因是什么？
刘健教授： 曲帕双靶组合已经成为HER2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗。然而，耐药是所有药物不可回避的问题。当一线治疗失败之后，应该采用怎样的二线治疗？二线治疗的标准治疗方案又是什么？在回答上述问题之前，我们必须回顾曲妥珠单抗治疗失败之后的二线治疗药物发展。
在拉帕替尼问世后，拉帕替尼联合卡培他滨成为了当时标准的二线治疗方案，但在拉帕替尼问世后不久，乳腺癌首款ADC药物T-DM1获批上市。T-DM1是一款由曲妥珠单抗、细胞毒药物DM1通过硫醚键偶联而成的抗体偶联物（ADC），其可以和HER2单抗结合，然后有选择性地进入肿瘤细胞内，在细胞内通过裂解的方式释放出细胞毒药物，以达到精准杀伤肿瘤的目标。换言之，T-DM1是具有特异性杀伤作用的“魔法子弹”，可以避开正常的细胞，抵达HER2阳性肿瘤内部，从而发挥定向抗肿瘤作用。
EMILIA研究是一项国际多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，头对头比较了T-DM1与拉帕替尼+卡培他滨用于HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗的疗效。研究结果提示，对于曲妥珠单抗一线治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，相较于拉帕替尼+卡培他滨，T-DM1可以显著提高PFS（9.6个月vs 6.4个月，P＜0.001）及OS（30.9个月vs25.1个月，P＜0.001），死亡风险显著下降32%。因此，基于该研究结果，EMILIA研究奠定了T-DM1在国际指南中二线标准治疗的地位。
图2.EMILIA研究设计
图3. EMILIA研究的PFS和OS
随着ADC药物不断推陈出新，越来越多的ADC在研新药在乳腺癌领域开展了临床研究。2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了DESTINY Breast-03研究结果，该研究比较了新型ADC DS-8201与T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的疗效和安全性。尽管DESTINY Breast-03研究初步取得了阳性结果，但是由于DS-8201尚未获批二线治疗适应证以及并未在国内上市，因此T-DM1仍是HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗用药的优先选择。同时，DESTINY Breast-01及DESTINY Breast-02两项研究表明，T-DM1耐药后使用DS-8201有效，因此，DS-8201目前更适合作为HER2阳性晚期乳腺癌的后线治疗。
王树森教授： T-DM1原先在中国获批的是HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗适应证，即适用于HER2阳性新辅助治疗后未达到非病理学完全缓解（non-pCR）的乳腺癌患者。在今年，T-DM1获批了新适应证，为国内HER2阳性晚期乳腺癌患者的二线治疗提供了新的用药选择。目前，对于中国HER2阳性晚期乳腺癌患者而言，可选择的二线治疗药物包括T-DM1与吡咯替尼，临床医生可以根据患者的肿瘤特点、耐受情况、经济承受能力等因素进行合理选择。
王树森教授：根据既往EMILIA研究、T-DM1的真实世界研究和中国人群的ELAINA研究，为中国临床实践提供了哪些启示？
杨谨教授：EMILIA研究入组人群主要是接受过曲妥珠单抗单靶治疗的患者，但是目前双靶治疗覆盖人群逐渐增多，双靶治疗后使用T-DM1能否使患者得到同样的生存获益？事实上，目前国际上的一些回顾性研究及小样本临床研究间接也回答了一部分的问题。例如，CLEOPATRA研究与PHEREXA研究的探索性分析表明，HER2阳性乳腺癌患者一线接受双靶治疗后续贯二线T-DM1治疗，患者死亡风险可以降低38%~47%；一项关于T-DM1真实世界研究的回顾性分析显示，HER2阳性乳腺癌患者一线接受双靶治疗后续贯二线T-DM1治疗，临床有效率达到42%，中位PFS达8.4个月，中位OS达23.6个月。
另外，一项意大利多中心观察性研究评估了在既往曲帕双靶治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，T-DM1二线治疗的疗效和安全性。对于双靶治疗小于一年的患者，T-DM1二线治疗的中位PFS为6.0个月，双靶治疗大于一年以上的人群，T-DM1二线治疗后的中位PFS可以延长至8.0个月。这也意味着患者对一线治疗曲帕双靶的敏感性在一定程度上可能会影响二线TDM1治疗的疗效。
同时，今年ESMO大会公布了EMILIA研究中的亚洲人群数据。在亚组分析中，亚洲人群使用T-DM1与拉帕替尼+卡培他滨相比，T-DM1显著改善了中位PFS（9.3个月vs 6.9个月，HR=0.72，95%CI 0.48~1.06）和中位OS（34.3个月 vs 22.7个月，HR=0.43，95%CI 0.24~0.77），T-DM1用于亚洲患者具有PFS和OS双重获益。EMILIA亚洲人群研究结果与全球人群一致，证明了T-DM1在亚洲人群中的安全性和有效性。此外，本中心也参与了江泽飞教授在中国牵头的ELAINA研究，目前，研究已完成入组，数据暂未发表，相信后续结果的公布将进一步为中国人群使用T-DM1治疗给予更多循证医学证据支持。
图4. EMILIA研究亚洲人群的PFS和OS
Q3.HER2阳性脑转移发生风险高，脑转移患者预后差，目前治疗选择有限，而T-DM1的出现将为这部分患者带来怎样的治疗突破，未来如何去选择T-DM1的优势人群，达到精准治疗的目的？
刘健教授：据报道，HER2阳性晚期乳腺癌患者发生脑转移的概率高达30%~55%。脑转移严重影响肿瘤患者生活质量及生存期，是目前晚期乳腺癌中预后最差的转移部位。对于脑转移治疗，除了传统TKI类药物之外，ADC也是极为有效的药物。
EMILIA研究的探索性亚组分析显示，T-DM1组和拉帕替尼+卡培他滨组分别有45例和50例患者在基线时发生脑转移。这些患者中，T-DM1单药治疗后的OS长达26.8个月（26.8个月 vs 12.9个月，HR=0.38，95%CI 0.18~0.80，P=0.008），较拉帕替尼+卡培他滨显著延长超1倍，降低死亡风险达61.8%。
图5. EMILIA研究探索性分析结果
2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道的KAMILLA研究进一步验证了上述结论。KAMILLA研究是一项国际、多中心、双队列、单臂ⅢB期研究，共入组2002例患者。结果显示，398例患者发生了脑转移，其中126例为病灶可测量的脑转移患者。这126例患者经过单药T-DM1治疗后，临床有效率达到21.4%，临床获益率达到42.9%。另外，总体人群生存结果表明，基线存在脑转移和无脑转移患者的中位PFS分别为5.5个月和7.7个月，中位OS分别为18.9个月和30个月。因此，上述数据表明，单药T-DM1对脑转移患者的治疗效果相当显著，甚至比第一代TKI拉帕替尼更有效。
图6. KAMILLA研究脑转移人群探索性亚组分析
当然，HER2阳性乳腺癌患者治疗失败原因非常多，其中耐药问题是关键所在，目前二代测序（NGS）发现PIK3CA突变是抗HER2治疗耐药的重要机制。有研究显示，TKI类药物治疗PIK3CA突变晚期乳腺癌患者中的疗效下降，PFS显著缩短。在EMILIA研究中，T-DM1治疗PIK3CA突变的HER2阳性晚期乳腺癌患者的中位PFS长达10.9个月（HR=0.45，95CI% 0.25~0.82），甚至超过了总体人群的中位PFS，疾病进展风险下降55%；中位OS达到17.3个月，疾病死亡风险下降了74%。这一亚组分析数据令人惊艳，并证明了T-DM1对PIK3CA突变患者的获益显著优于其他TKI类药物。
图7. EMILIA研究生物标志物亚组分析的PFS和OS
王树森教授：既往内科医生一直认为，由于血脑屏障的存在，药物治疗脑转移患者的作用是有限的，因而特别强调放疗的应用。现阶段随着更多高效药物出现，系统治疗在脑转移治疗中的地位将会进一步提高。
Q4.T-DM1已经在中国上市多年，在早期患者中积累了丰富临床应用经验，疗效和安全性得到了充分的验证。在HER2阳性乳腺癌二线治疗中，T-DM1的安全性如何？临床如何预防和处理常见不良反应？
杨谨教授： T-DM1的安全性与耐受性在HER2阳性早期以及晚期乳腺患者之间有所差异。血小板减少是T-DM1最明显的不良反应，对于HER2阳性早期乳腺癌患者，KATHERINE研究显示，血小板减少发生几率较晚期乳腺癌患者更低，三级以上的血小板减少发生率T-DM1组只有5.7%，尽管高于对照组，但整体不良事件还是低级别、可管控的。
而对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，EMILIA亚洲人群安全性数据则显示，T-DM1治疗所致的血小板减少症是亚洲人群中更常见的不良事件（52.5% vs 30.4%），并且3~4级血小板减少症发生率高于全球人群（39.3% vs 13.9%），但与全球人群相比，虽然亚洲人群在出血比例上略有提高，但未观察到显著差异，T-DM1未增加亚洲患者的出血风险和停药率。
表1. EMILIA研究亚洲人群的不良反应数据
Q5. 从曲妥珠单抗到“妥妥”双靶，再到T-DM1二线适应症的重磅获批，HPK全程管理的格局正式形成，这对于HER2阳性晚期乳腺癌患者HPK全程管理意味着什么？您对于T-DM1的未来又有怎样的寄语？
刘健教授：从曲妥珠单抗上市直至现在，临床上已有超过10种的抗HER2药物。因此，对HER2阳性乳腺癌实现全程管理、对抗HER2药物进行合理的排兵布阵尤为重要。尽管曲妥珠单抗最初上市与T-DM1的上市时间间隔较长，但未来T-DM1在中国HER2阳性乳腺癌患者中的应用前景将非常广阔。目前的临床实践数据表明，随着一线标准治疗的变化，二线治疗使用T-DM1的比例已从过去的40%提升至80%，这也证实T-DM1仍是二线治疗的最佳选择。
此外，目前多种新型ADC药物在研，即使T-DM1二线治疗失败，HER2阳性晚期乳腺癌仍然有后线治疗药物，以上是HER2阳性乳腺癌患者全程管理的排兵布阵策略。
杨谨教授：T-DM1是第一个应用于HER2阳性乳腺癌临床实践的ADC类药物，开创了ADC药物的治疗新时代。尽管T-DM1在中国上市及二线治疗适应证的获批稍晚，但是它并不会缺席，其仍然是HER2阳性乳腺癌患者在曲帕双靶治疗失败后的重要选择。总体来看，T-DM1的优势主要包括如下几点：第一，在靶向单抗基础上偶联了细胞毒类药物，对HER2阳性乳腺癌治疗效果优于TKI联合卡培他滨治疗策略；第二，T-DM1由于其特有的结构和作用机制为乳腺癌脑转移患者带来了新的治疗希望，延长了脑转移乳腺癌患者的生存期；第三，HER2阳性乳腺癌治疗是纵贯治疗的策略，循证医学证据表明T-DM1二线治疗为HER2阳性晚期乳腺癌患者延长了生存期，并且安全性数据显示T-DM并未增加出血性事件，总体上安全可控。
目前新型ADC（DS-8201）以及国产ADC类药物层出不穷，但是这些药物的疗效仍需更多临床数据证实。相信随着新型ADC药物的研发，HER2阳性乳腺癌二线以及后线治疗临床用药选择将会更加多元化，为改善HER2阳性乳腺癌的生存质量，延长患者生存期做出更多贡献。
王树森教授：早年我们认为HER2阳性晚期乳腺癌预后最差，但现在随着“妥妥”双靶、T-DM1以及新型ADC药物DS-8201的涌现，患者治疗药物的选择不断增多，生存期随之延长。尽管目前仍不能完全治愈HER2阳性晚期乳腺癌，但是我们应该秉持“不放弃、不抛弃”的理念，合理利用上述药物，最大限度延缓疾病进展，延长患者的生存，提高患者的生活质量。
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