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【Blood Cancer Journal】真实世界研究：CPX-351作为急性髓性白血病患者的一线治疗

2021年10月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病(AML)可作为化疗和/或电离辐射诱发(t-AML)后治疗相关并发症出现，或由先前的血液病引起，也称为继发性AML(sAML)，约占所有AML病例的四分之一。伴有骨髓增生异常相关改变的AML(AML-MRC)通常是根据WHO 2016年的骨髓增生异常综合征(MDS)史、发育不良体征和/或相关细胞遗传学异常病史来定义的。AML-MRC和sAML更常发生于老年患者，并与不良遗传学和多药耐药表型等生物学特性相关，常规治疗后结局较差。近期，在Blood Cancer Journal上发表的一项真实世界研究中，分析了CPX-351作为新诊断的AML患者一线治疗的疗效和安全性。

研究方法

根据WHO 2016分类标准对AML亚型进行分类。根据2017年欧洲白血病网(ELN)建议来定义缓解、复发和遗传风险类别。对于无微小残留病完全缓解(CRMRD-)的定义，使用了研究中心进行的基于常规流式细胞术(FC)的MRD监测获得的MRD结果信息。
预处理强度、造血细胞移植合并症指数(HCT-CI)和移植物抗宿主病(GVHD)的定义如既往规定。由治疗医生使用美国国家癌症研究所通用毒性标准(NCI CTC)对非血液学毒性进行分级。

研究结果

患者特征

该研究纳入了2018年6月至2020年6月，188例接受CPX-351诱导化疗作为AML一线治疗的患者。中位年龄为65岁（范围26~80岁），46例(24%)患者<60岁。大多数(82%)患者的体能状态良好，表现为Karnofsky指数≥80%，合并症指数为中或高HCT-CI。29%的患者诊断为t-AML，而70%诊断为AML-MRC。在开始CPX-351治疗前，共有19例患者(10%)接受了低甲基化药物(HMA)治疗既往MDS。65%的患者存在核型异常，包括44例(25%)具有复杂核型(CK)的患者。考虑到2017 ELN风险分类中包括的预后相关突变，ASXL1(n=31，16%)是最常见的突变基因，其次是RUNX1(n=24，13%)、NPM1(n=18，10%)、TP53(n=14，7%)和FLT3-ITD(n=13，7%)。因此，分别有7%、33%和60%的患者属于有利、中等和不良ELN 2017遗传风险类别。

治疗方式

162例患者(86%)接受了1个周期的CPX-351诱导，而26例患者(14%)接受了2个诱导周期。其中116例(62%)行allo-HCT，82例未近一步治疗。在其余34例患者中至少进行了一个周期的由CPX-351和/或AraC巩固组成的间歇性治疗，进行了HMA或挽救治疗。在诱导后第+30天后存活的58例患者(31%)中，未进行allo-HCT。未进行allo-HCT的原因主要与体能状态、有利的疾病风险、疾病进展或患者的决定有关。在这些未移植患者中，25例患者接受了至少一种由CPX-351和/或AraC巩固、HMA或挽救治疗组成的其他常规治疗，而在其余33例患者中未进行进一步治疗。总体而言，19例患者(10%)接受了至少一个周期的CPX-351巩固治疗，相当于22%的CR/CRi患者。

CPX-351诱导后，47%的可评价患者达到CR/CRi(n=85)，20%(n=35)达到形态学无白血病状态(MLFS)，而30%的可评价患者(n=53)未缓解。

诱导后缓解

在CPX-351诱导后达到CR/CRi的患者(n=85)中，36例患者(42%)的MRD流式细胞术数据可用，表明64%的患者(n=23)MRD阴性。复杂核型患者(n=44)和TP53突变患者(n=14)的CR/CRi率分别为33%和54%。鉴于迄今为止CPX-351治疗患者的数据有限，研究者旨在确定达到CR/CRi的预测因素。在单变量分析中，可以观察到女性患者、无复杂核型患者和无HMA治疗前患者的CR/CRi率较高。在多变量分析中，仅非复杂核型(P=0.0001)可预测较高的CR/CRi率。

安全性

在CR/CRi患者中，分别在95%和92%的患者中观察到中性粒细胞绝对计数(ANC)≥500/µl和血小板计数≥50.000/µl的恢复。至ANC和血小板恢复的中位时间分别为33天（范围：6~99天）和30天（范围：7~77天）。
关于非血液学毒性，130例患者(69%)报告≥III级不良事件(AE)。主要与感染并发症相关，而胃肠道副作用和出血的发生相当罕见。值得注意的是，诊断时白细胞计数>20 g/L的患者发生III/IV级AE的频率显著高于白细胞<20g/L的患者(74%vs. 50%，P=0.01)。整个队列的30天早期死亡率为8%，≥65岁患者的30天早期死亡率显著更高(11%vs. 3%，P=0.047)。

总生存期

中位随访(FU)9.3个月（范围：0.2~26.1个月），整个队列的中位OS为21个月，估计1年OS为64%（95%CI 55~72%，图1)。在单变量分析中，HMA预治疗、存在异常或复杂核型、不良ELN遗传风险、年龄≥65岁、诱导后MRD阳性和未接受allo-HCT与OS较差相关。在多变量分析中，HMA预治疗(P=0.02)和不良ELN遗传风险(P<0.0001)保留了其对OS的负面影响。

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图1 整个队列的总生存期

Allo-HCT

116例(62%)患者在CPX-351诱导后接受了allo-HCT，从诱导开始至移植的中位时间为70天（范围：11~215天）。移植时20%(n=23)的患者有活动性疾病（骨髓原始细胞>5%，诱导失败n=20，复发n=3），而80%(n=90)的患者达到首次缓解。后者包括首次缓解控制时最初归类为MLFS的35例患者中的26例，移植时归类为CRi(n=16)或CR(n=10)。在移植时达到CR/CRi的患者中，36例患者的流式细胞术测量MRD状态可用，其中23例患者(64%)在移植时显示MRD阴性。大多数患者(n=95，82%)在降低强度预处理(RIC)后接受了来自无关供体的移植物，除1例外，所有患者均使用了RIC。

在2例患者(2%)中观察到原发性移植物失败。至ANC和血小板恢复的中位时间分别为16天（范围：7~70天）和15天（范围：9~45天）。1例患者(1%)报告了肝窦阻塞综合征(SOS)。50%的患者发生急性GvHD(aGvHD)，13%的患者发生≥III级aGvHD，而21%的患者发生慢性GvHD(cGvHD)，包括4%的重度cGvHD患者。在可评价患者中，第100天死亡率为7%。
中位随访时间为7.6个月（范围：0.1~24.1个月），1年OS、RFS、CIR和NRM概率分别为73%、71%、23%和12%（图2）。下一步，与整个队列相似，研究者旨在确定allo-HCT后结局的预测因素。
在单变量分析中，仅移植前MRD阳性与OS缩短相关（图3），而t-AML诊断和移植时活动性疾病对RFS产生不利影响。在单变量分析中，复杂核型、既往HMA治疗和不匹配供体与较高的复发率相关。由于事件数量较少，无法确定与NRM相关的参数。加上所有患者中关于一些参数的信息有限，这也影响了多变量分析。

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图2 移植队列的OS、无复发生存期(RFS)、复发累积发生率(CIR)和非复发死亡率(NRM)。

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图3 根据流式细胞术(FC)评估的移植前MRD状态确定的患者移植后结局

结论

总之，研究数据显示，在真实世界种，CPX-351是AML-MRC和t-AML患者的一种有效的治疗选择。考虑到移植后的良好结局，应用CPX-351进行有效诱导，当MRD阴性患者达到CR，随后立即进行allo-HCT的，这样的联合疗法可能是使该高危人群治愈概率最高的治疗方法。

参考文献

R Christina;S Friedrich;R Christoph et al;Real-world experience of CPX-351 as first-line treatment for patients with acute myeloid leukemia;Blood Cancer Journal (2021) 11:164 ; https://doi.org/10.1038/s41408-021-00558-5

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda