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张晓东教授：多代靶向药物同堂，续贯治疗可为晚期NSCLC患者带来更多获益

2021年11月09日

现阶段，靶向药物不断更新迭代，临床对非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗药物的研究范围主要集中于靶向治疗药物的作用靶点，表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂和间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂是临床常见的非小细胞肺癌靶向治疗药物。围绕NSCLC多代靶向药物的前沿话题，【肿瘤资讯】特邀南通市肿瘤医院张晓东教授分享了专业见解。

张晓东

主任医师

南通市肿瘤医院呼吸科副主任（主持工作）
国际肺癌研究协会(IASLC)会员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
中国医促会神经内分泌肿瘤专业委员会委员
江苏省医师协会临床精准医疗专业委员会姑息治疗学组委员
江苏省肿瘤防治联盟肺癌专家委员会委员
中国医药教育协会江苏省肺癌规范化诊治南通市示范中心（COE）负责人
南通市肿瘤防治专科联盟肺癌专业委员会主任委员
南通市医师协会临床精准医疗医师分会副主任委员
南通市抗癌协会肺癌专业委员会委员
JCO肺癌专刊中文版杂志编委
负责国际交流基金会、南通市科技局等课题
作为分中心PI参加多项国内、国际临床试验，发表核心期刊、SCl论文多篇，参与肿瘤学教材等编写

二代EGFR-TKI：达可替尼对21 L858R的晚期NSCLC患者疗效显著

张晓东教授：EGFR突变是晚期非小细胞NSCLC患者最常见的突变类型，在腺癌中占比为15~20%，这一突变类型在亚洲人群中所占比例更高，部分亚洲地区人群可能高达62%。EGFR突变最常见的基因突变包括19外显子缺失突变和21外显子L858R突变。

ARCHER 1050研究是第一个直接对比二代EGFR TKI达可替尼和标准的一代EGFR TKI吉非替尼一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的随机Ⅲ期临床研究。研究数据不仅为临床一线使用达可替尼提供了强有力的临床证据，也使得达可替尼相继在全球多个国家和地区上市，并于2019年5月在我国上市。

在2019年的ESMO亚太会议上，还进行了亚洲人群的亚组分析和19外显子缺失突变和21外显子L858R突变的分层分析。研究结果显示，在亚洲患者中，达可替尼组较吉非替尼组提高了8.6个月的生存时间，中位总生存期（OS）由29.1个月延长到37.7个月（HR=0.759，双侧P=0.0457）。因此，不管是在整体人群，还是亚洲人群，EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线使用达可替尼较第一代的吉非替尼，都能够带来更好的OS获益。

在基因突变的分层分析中，19外显子缺失突变（19del）和21外显子L858R突变（21 L858R）突变人群中，达可替尼均带来了OS的获益。不过最大的亮点还是在21 L858R患者中，达可替尼和吉非替尼两组中位OS分别为32.5个月和23.2个月，达可替尼组延长9.3个月（HR=0.665，P=0.0203），再次显示出对于21 L858R的晚期NSCLC患者，达可替尼相比既往任何药物都更优的疗效。因此，未来在21 L858R的晚期NSCLC患者的治疗中，如何摆放达可替尼的位置，让其发挥最大化的治疗效益，是临床需要思考的问题。

ALK-TKI一线治疗：为ALK阳性晚期NSCLC带来长期生存获益

张晓东教授：目前国内ALK阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗中，克唑替尼、阿来替尼和塞瑞替尼均已获批上市，为患者带来长期生存获益。

第一，克唑替尼：国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期PROFILE 1014研究让克唑替尼成为首个获批用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的ALK抑制剂。

根据2018年在Journal of Clinical Oncology上所发表的该研究的最终总生存数据显示，在中位随访时间为46个月时，克唑替尼组的中位OS仍未达到，而培美曲塞联合铂类组的中位OS为45.8个月，克唑替尼降低24%的疾病死亡风险（HR=0.760，95%CI：0.548～1.053，双侧P=0.0978）。4年OS率，克唑替尼组为56.6%，化疗组为49.1%。在校正交叉因素后分析发现，克唑替尼降低了65%的死亡风险（HR=0.346，95%CI：0.081～0.718）。同时研究还发现，克唑替尼治疗进展后接受ALK抑制剂作为后续治疗的患者具有最长的OS，而且，多项真实世界研究结果表明，克唑替尼一线治疗序贯新一代ALK抑制剂能够为患者带来超过7年的生存获益。

第二，塞瑞替尼：单臂Ⅱ期ASCEND-3研究的最终OS数据显示，中位随访时间为52.1个月时，研究者评估的客观缓解率（ORR）为67.7%，中位PFS为16.6个月，中位OS为51.3个月。

第三，阿来替尼：国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期ALEX研究结果显示，在阿来替尼组中位随访48.2个月，克唑替尼组中位随访23.3个月时，阿来替尼组的中位OS仍未达到，而克唑替尼组为57.4个月，阿来替尼降低了33%的疾病死亡风险（HR=0.67，95%CI:0.46～0.98, P=0.0376）。阿来替尼组5年OS率达到62.5%，高于克唑替尼组的45.5%。

一代EGFR-TKI：续贯治疗模式下并未被完全废弃

张晓东教授：目前第一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼，第二代EGFR-TKI包括阿法替尼、达可替尼，第三代EGFR-TKI有奥西替尼。过去，国家药品监督管理局（NMPA）陆续批准EGFR-TKI用于一线治疗EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

由于初代药物的局限性，使得用第一、二代靶向治疗药物治疗的患者最终都将走向序贯治疗，例如：第一代续贯第三代、第二代续贯第三代，以及第三代用于一线治疗，就是第三代＋X的治疗模式，而且在FLAURA研究中，第三代奥希替尼的一线使用亦取得了令人惊艳的疗效。

在临床实践中，应该如何应用呢？其实当EGFR-TKI三代同堂时，临床不仅要评价药物的具体疗效，还要关注药物的毒性、患者的耐受情况，以及药物的临床可及性、是否可以纳入医保等等。例如，第二代EGFR-TKI达可替尼的临床疗效显著，但在临床中，医务人员需要做好相应的不良反应管理，如充分了解各种不良反应特点并做到及时发现、诊断及处理，以期达到更大的临床效果。其次，除了毒副反应，临床医生还要考虑亚组疗效。例如，一些EGFR少见突变的患者，可能会考虑应用第二代药物，而需要穿透血脑屏障的则更多应用第三代药物。

总而言之，不同代的EGFR-TKI均有各自的特点，也有不同的应用范围，在临床上应该要综合考虑后再选择使用。当然，临床治疗中也并不能完全废弃第一代靶向药物的使用，其原因包括：第一，在抗血管生成治疗的联合治疗中，其临床疗效令人惊艳；第二，对于19外显子缺失突变或者是无脑转移的患者完全可以采取“1+3”的续贯治疗模式。

责任编辑：Moon
排版编辑：tay