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【专家访谈】张利玲教授:淋巴瘤的免疫检查点抑制剂治疗如火如荼|全国肿瘤学术大会

2021年10月25日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2021年10月16日,全国肿瘤学术大会在武汉召开,本次大会由中华医学会杂志社、中华医学会肿瘤学分会主办,中华肿瘤杂志、中华医学杂志英文版、肿瘤研究与临床杂志、白血病·淋巴瘤杂志作学术支持,华中科技大学同济医学院附属协和医院承办。此次大会汇聚了全国各地专家,对肿瘤学科的各个领域热点问题进行了学术探讨。期间,【肿瘤资讯】采访了华中科技大学同济医学院附属协和医院的张利玲教授,张教授详细介绍了免疫检查点抑制剂的作用机理、在淋巴瘤中的应用以及可能克服免疫检查点抑制剂耐药的方法。

               
张利玲
教授 主任医师 博士生导师

华中科技大学附属协和医院肿瘤中心淋巴瘤病区主任
湖北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
CSCO抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委
中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学学组委员
中国老年肿瘤学会淋巴血液专业委员会委员
湖北省抗癌协会转化医学专业委员会副主任委员
湖北省免疫学会肿瘤生物治疗专委会副主任委员
湖北省临床肿瘤学会淋巴瘤专业委员会候任主委

免疫检查点抑制剂的作用机理

张利玲教授:要谈免疫检查点抑制剂的作用机制,首先要介绍一下机体免疫系统对抗肿瘤的机制。正常情况下,机体内出现的肿瘤细胞会被T细胞表面的T细胞受体(TCR)识别,在正性共刺激分子的协同下,T细胞活化成具有杀伤肿瘤细胞作用的细胞毒T细胞,诱导肿瘤细胞凋亡,导致肿瘤消退。免疫检查点是负性共刺激分子,在肿瘤细胞表面过度表达时传递抑制信号,阻止T细胞活化,从而阻止T细胞发挥杀伤肿瘤细胞的作用。免疫检查点抑制剂,现在应用最多的是PD-1/PD-L1单抗,它通过抑制免疫检查点的活性,释放肿瘤微环境中的免疫刹车,恢复细胞毒T细胞的杀伤功能,同时促进肿瘤特异性T细胞的活化和增殖,从而达到抗肿瘤的目的。

免疫检查点抑制剂在淋巴瘤中的应用

张利玲教授:要谈免疫检查点抑制剂的作用机制,首先要介绍一下机体免疫系统对抗肿瘤的机制。正常情况下,机体内出现的肿瘤细胞会被T细胞表达的T细胞受体(TCR)识别,在正性共刺激分子的协同下,T细胞活化成具有杀伤肿瘤细胞作用的细胞毒T细胞,诱导肿瘤细胞凋亡,导致肿瘤消退。免疫检查点是负性共刺激分子,在肿瘤细胞表面过度表达时传递抑制信号,阻止T细胞活化,从而阻止T细胞发挥杀伤肿瘤细胞的作用。免疫检查点抑制剂,现在应用最多的是PD-1/PD-L1单抗,它通过抑制免疫检查点的活性,释放肿瘤微环境中的免疫刹车,恢复细胞毒T细胞的杀伤功能,同时促进肿瘤特异性T细胞的活化和增殖,从而达到抗肿瘤的目的。

免疫检查点抑制剂在淋巴瘤中的应用

张利玲教授:目前应用在淋巴瘤中的免疫检查点抑制剂主要是PD-1/PD-L1单抗,国内获批的主要适应证,也就是获益人群是复发难治霍奇金淋巴瘤患者,医保覆盖主要是在三线及以后治疗,国外还获批治疗复发难治原发纵隔大B细胞淋巴瘤。

霍奇金淋巴瘤之所以能够应用免疫检查点抑制剂治疗且疗效特别好,主要是取决于霍奇金淋巴瘤本身独特的免疫微环境。霍奇金淋巴瘤的免疫微环境中除了有少量肿瘤细胞,也就是所谓的RS细胞之外,还有大量免疫细胞浸润,即霍奇金淋巴瘤的免疫微环境是免疫炎症性微环境。另外RS细胞表面高表达PD-L1/PD-L2,这与9p24.1扩增相吻合。这些使得免疫检查点抑制剂对霍奇金淋巴瘤的治疗疗效相当不错。免疫检查点抑制剂治疗原发纵隔大B细胞淋巴瘤疗效较好也与其免疫微环境,即炎症性的免疫微环境相关。目前国内还有即将上市的、首个获批治疗T细胞淋巴瘤的PD-1单抗,在复发难治外周T淋巴瘤的总反应率近50%。

另外其他类型的淋巴瘤正在采用PD-1/PD-L1单抗进行探索性的治疗研究,其一是NK/T细胞淋巴瘤。NK/T细胞淋巴瘤有EB病毒感染,其肿瘤细胞的PD-L1表达也较高,另外部分NK/T细胞淋巴瘤有JAK/STAT通路活化,这些导致部分NK/T细胞淋巴瘤对PD-1单抗治疗反应较好。其二就是EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤,此类型淋巴瘤亦有EB病毒感染,并存在9p24.1扩增,因此亦有临床研究正在探索PD-1/PD-L1单抗治疗EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效。

免疫治疗耐药性的挑战

张利玲教授:PD-1/PD-L1单抗的耐药机制目前还不是很明确,目前所知的与疗效相关的因素主要包括以下三个方面:一是肿瘤突变负荷,二是PD-L1的表达,三是肿瘤微环境中浸润淋巴细胞的分布和密度。如要克服免疫治疗耐药,就要从这几方面着手,如释放新抗原,改善免疫微环境,提高肿瘤免疫细胞的识别能力等。

目前临床上探索的克服免疫治疗耐药的模式主要是PD-1/PD-L1单抗与其它肿瘤治疗方法的联合,如与放射治疗联合,与化疗联合,与表观遗传学药物联合,这些都有可能较PD-1/PD-L1单抗单药治疗进一步提高疗效。关于表观遗传学药物与PD-1单抗的联合治疗,国内学者做了很好的研究,证实PD-1单抗联合去甲基化药物地西他滨治疗霍奇金淋巴瘤较PD-1单抗单药疗效更好,PD-1单抗联合组蛋白去乙酰化抑制剂西达本胺治疗NK/T细胞淋巴瘤也较PD-1/单抗单药疗效更好。



责任编辑:Amiee
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评论
2021年11月06日
毕丽霞
张家口市宣化区医院 | 内科
淋巴瘤的免疫检查点抑制剂治疗如火如荼
2021年10月27日
雷昕奕
永州市中心医院 | 胃肠外科
淋巴瘤的免疫检查点抑制剂治疗如火如荼。
2021年10月26日
徐金马
良医汇互联网医院 | 肿瘤内科
好好学习 天天向上