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【WE TALK 第二季】中国原研自带高光，着眼全球乘风破浪

2021年10月20日

WE TALK中西对话第二季

WE TALK简介：

WE TALK是West East Top ALK的简写，主旨是通过东西方访谈的形式探讨ALK领域的热点话题，在东西方思想碰撞交流中探索更优的治疗方案，形成ALK领域学术探讨的全新格局。

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤，靶向治疗的出现彻底改变了驱动基因突变阳性肺癌患者的命运和治疗格局。ALK突变被誉为“钻石突变”，因更长的生存时间备受关注，更新更好的ALK抑制剂研发也被寄予厚望。恩沙替尼是中国首个自主知识产权的ALK抑制剂，于2020年被国家药品监督管理局批准上市，未来有望成为首个由中国公司主导并在全球上市的肺癌靶向新药。

WE TALK第二季嘉宾阵容

Giovanni Selvaggi

教授

2021.03-至今 Xcovery公司首席执行官
2019.04-2021.03 Xcovery公司首席医学官
2016.11-2019.03 百时美施贵宝项目负责人
2016.01-2016.10 百时美施贵宝小组高级主任
2014.02-2015.12 Oncolytics生物科技公司临床发展部副主任
2012.09-2014.01 诺华制药肿瘤部全球临床研究主任
2012.01-2012.08 葛兰素史克临床发展部主任
2010.07-2011.12 葛兰素史克临床发展部经理
2004.02-2010.06 意大利都灵大学圣路易吉贡扎加医院胸部肿瘤主治医师

彭玲

副主任医师、肿瘤学博士、硕士研究生导师

浙江省人民医院呼吸内科

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌委员会委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会青委会委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会青委会常务委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会委员
浙江省康复医学会肿瘤康复委员会青委会副主任委员
浙江省肿瘤靶向及细胞治疗专业委员会青委会副主任委员
浙江省数理医学学会循证医学专业委员会常务委员
浙江省转化医学学会精准医学分会委员
浙江省转化医学学会免疫细胞治疗分会委员
主持国家自然科学基金1项，省自然基金2项，教育部课题1项等课题
发表SCI文章40余篇，其中第一作者和通讯作者20余篇

Topic 1 中国首个原研ALK抑制剂恩沙替尼的研发之路

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彭玲医生：恩沙替尼是首个中国原研的ALK抑制剂，自2011年开始设计和研发，至今已有10年。在整个过程中有什么有趣或令人印象深刻的事吗？

Prof. Giovanni Selvaggi：首先非常荣幸能与中国研究人员和医生共同探讨科学研究和未来发展问题。恩沙替尼研究是一个激动人心的项目，因为它是由在美国的中国药物合成专家设计研发的，但因美国的复杂政策和激烈行业竞争，恩沙替尼在美国的临床试验面临着很大的压力，亦需要巨大的经济支持。寻找适合的项目研究者并募集大量资金并非易事，因此，恩沙替尼的临床试验时间比预期更长。贝达药业意识到恩沙替尼这一原研药物的巨大价值，并接手这一项目，之后，研究进展才得以加速推进。

彭玲医生：迄今为止，恩沙替尼是首个由中国制药企业自主研发生产的ALK抑制剂，除了贝达药业的经济支持和相关研究，还有什么重要因素促成了恩沙替尼在中国获批上市？

Prof. Giovanni Selvaggi：恩沙替尼获批的一个重要原因在于贝达不仅在全球五大洲超过25个国家开展了全球多中心Ⅲ期临床研究，更在中国单独开展了基于中国人群的注册临床试验，这也是恩沙替尼在中国快速获批的关键所在。有了中国和全球多中心Ⅲ期临床试验数据的支持，恩沙替尼得以在中国和美国加速获批，这是非常明智的策略。

Topic 2 ALK抑制剂用药策略思考

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彭玲医生：去年eXalt-3研究更新，IRC评估的意向治疗（ITT）人群的中位无进展生存期（PFS）达到了31.3个月，优于阿来替尼，您认为ALK突变阳性患者选择一线ALK抑制剂时，重要的考量因素有哪些？

Prof. Giovanni Selvaggi：在一线治疗选择ALK 抑制剂时，中位PFS数据是一个重要考量指标。众所周知，ALK阳性相较于其他驱动基因突变的肺癌患者总体生存期更长，目前最长的中位OS已超过8年，所以一线治疗时选择合适的药物非常重要。建议尽可能选择PFS数据最长的药物，有助于患者有更好的OS获益。但是ALK阳性不同于EGFR阳性：对于EGFR阳性的患者，一线首选奥希替尼，但奥希替尼耐药后几乎无其他靶向药物可用，只能尝试性地使用其他药物治疗；而对于ALK阳性的患者，一种ALK抑制剂耐药后，还有望使用其他两到三种ALK抑制剂进行治疗。当然，ALK抑制剂的选择还必须考虑其他因素，如药物耐受性、患者依从性等。

应首先考虑药物耐受性，即药物安全性。ALK阳性患者群体更加年轻，需要在中位PFS为30个月的时间里每天服药，部分患者还在继续工作，患者的生活质量不容忽视。恩沙替尼药物安全性高于阿来替尼和劳拉替尼，这是恩沙替尼的一个重要优势。
患者的依从性也是需要考虑的因素。在和患者沟通药物选择方案时，患者有权知晓不同药物的使用特点，譬如恩沙替尼仅需一天口服一次，使用体验较阿来替尼更好。

彭玲医生：OS是临床研究评价指标的金标准，但临床观察到一些ALK抑制剂的PFS优势尚无法转化为OS获益。如何优化ALK阳性患者的ALK抑制剂序贯顺序，进而取得最佳生存获益？

Prof. Giovanni Selvaggi：这是一个需要讨论的重要问题，即临床用药顺序。目前最佳序贯顺序尚未知晓，如何在一线治疗时选择最合适的ALK抑制剂？这需要通过临床研究予以明确，但在此之前，可以根据目前已有的数据和临床实践结果进行初步探索。如劳拉替尼除了药物不良反应问题外，还容易诱导多种耐药突变，若作为一线方案耐药后容易出现双重甚至三重耐药突变，再使用其他ALK抑制剂，也有可能难以起效。一线使用恩沙替尼耐药的患者对于劳拉替尼或阿来替尼依然敏感。基于此，恩沙替尼可以作为一线优选方案使用，耐药后再使用其他ALK抑制剂以帮助患者取得最佳OS获益。

Topic 3 突变亚型，ALK抑制剂的潜在优势

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彭玲医生：不同突变亚型是ALK阳性患者治疗的重要问题之一。大多临床研究均没有根据患者的突变亚型进行分组试验，尤其是V1和V3亚型突变。而恩沙替尼对于V3亚型或其他亚型患者相较于其他ALK抑制剂可能具有潜在优越性。请您分享下您对ALK亚型及ALK抑制剂对不同亚型疗效差异的看法？

Prof. Giovanni Selvaggi：ALK异位突变通常发生于两个基因的融合，不同位点、不同程度的融合可能导致不同的融合亚型，目前已识别出五种EML4-ALK融合亚型，最常见的突变亚型为V1和V3。临床实践中大多使用FISH或者免疫组化检测ALK是否为阳性表达，未来我们可以通过NGS技术识别每一个患者的突变亚型。既往研究表明，不同的突变亚型对于ALK抑制剂有不同的耐药机制，如回顾性观察研究表明，V3亚型患者一线使用劳拉替尼、阿来替尼或者布加替尼相较于V1亚型患者更容易产生耐药，也许未来将会对不同突变亚型的耐药问题开展前瞻性研究。恩沙替尼的数据显示，V3亚型和V1亚型疗效相当，对于V3亚型患者（约占全部ALK阳性患者的40%）来说，恩沙替尼可能是优选方案。未来将有待于开展前瞻性研究进一步证实这一结论。

彭玲医生总结

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彭玲医生：恩沙替尼是第一个中国自主知识产权的ALK抑制剂。贝达药业作为一个本土企业，在恩沙替尼的研究、上市过程中，具备全球化视野。该研究共纳入25个国家的患者，未来准备在全球上市。2020年WCLC会议公布的eXalt-3研究数据，引起了广泛热议。研究数据更新中位无进展生存时间长达31.3个月，对于二代ALK-TKI来说相对较长。一线治疗的药物首先要确保有足够的PFS获益，才能让后续治疗药物更好的序贯。综合考虑PFS获益、药物毒性、耐药后具有解决方案以及患者生活质量等因素，恩沙替尼是一线治疗的优选方案。

对于ALK阳性不同亚型患者，虽然研究中没有将此作为分层因素，但V3亚型患者对阿来替尼、克唑替尼容易产生耐药，而恩沙替尼疗效较好，为临床患者选择治疗方案提供了方向。这亦提示未来临床试验（包括前瞻性或回顾性真实世界研究等）应将不同的变异体分开进行探索。在贝达药业十余年的药物研发历史中，凯美纳、恩沙替尼相继问世。“好的药”需要推向全球，惠及全球ALK阳性非小细胞肺癌患者。

责任编辑：肿瘤资讯-Moon
排版编辑：肿瘤资讯-Phoebe

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中国原研自带高光，着眼全球乘风破浪

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中国原研自带高光，着眼全球乘风破浪。

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陈志敏

徐州市中心医院 | 肿瘤内科

恩沙替尼是中国首个自主知识产权的ALK抑制剂，于2020年被国家药品监督管理局批准上市，未来有望成为首个由中国公司主导并在全球上市的肺癌靶向新药。