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医诺肺凡-公开课|2021第五期 ALK阳性晚期NSCLC全程管理

2021年10月15日

整理：肿瘤资讯

近年来，基因突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的诊疗取得了飞速进展，靶向药物的陆续上市不停变换着治疗格局，为患者带来巨大获益的同时也给医生用药带来挑战。由肿瘤资讯和诺华肿瘤（中国）医学部携手制作的公开课，将通过三大模块“ALK治疗面面观”，“罕见靶点新进展”，“会议进展速递间”，为大家全面展示少见基因突变阳性晚期非小细胞肺癌治疗研究进展等热点内容。

“医诺肺凡”2021年第五期课程，我们非常荣幸邀请到西安交通大学第一附属医院的姚煜教授，深入解读ALK阳性晚期NSCLC全程管理，结合2021年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南更新内容，探讨临床诊疗决策、耐药应对策略及未来探索的新方向。

姚煜

主任医师肿瘤内科副主任博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中华肿瘤康复支持治疗学组副组长

国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员

国家肿瘤质控中心抗肿瘤监测专委会委员

中国医药教育协会肿瘤化疗专委会副主委

中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委 CSCO恶性黑色素瘤专业委员会常委

CSCO肺癌专业委员会常委

吴阶平肿瘤多学科诊疗委员会常委

陕西省抗癌协会常务理事
陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员

西安市医学会肿瘤学分会主任委员

陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委

西安市抗癌学会秘书长

JCO中文编委

ALK阳性晚期NSCLC一线治疗选择

ALK 融合阳性NSCLC 的发生率为3%~7%，东、西方人群发生率没有显著差异。中国人群腺癌ALK 融合阳性率为5.1%。针对ALK通路的靶向治疗药物在近10年内有了非常快速的发展，从2011年克唑替尼获批FDA任意线的治疗，到2020年5月NMPA批准塞瑞替尼的全线使用，增加一线用药的新选择，到目前为止，全球已有6款ALK-TKIs获批，给临床医生比较多的治疗选择，也为患者精准治疗和序贯治疗提供了非常个体化的选择。在中国，已获批一线治疗药物分别是克唑替尼，阿来替尼和塞瑞替尼。从6款治疗药物的一线研究中，看到二代/三代ALK-TKI较一代克唑替尼有更长的m PFS，二代TKI的中位OS均没有达到，2年OS率在71-78%之间。在亚洲人群中，二代ALK-TKIs同样显示出比一代抑制剂更好的疗效，其中ASCEND-8研究亚洲亚组显示塞瑞替尼450mg随餐组3年OS率93.1%，3年PFS率59%，3年DOR68%，治疗的依从性和安全性也更佳。另外，不同的ALK-TKI的AE谱有所差别。在最新公布的2021年CSCO指南中，塞瑞替尼获得一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的I级推荐，较2020年版有了重大的修订和更新，这是基于药物治疗适应症，疗效，安全性以及经济性四大因素做的调整和推荐。

在ALK阳性患者靶向治疗选择中，还需要关注脑转移患者，有研究显示ALK阳性NSCLC脑转移患者比其他靶点相比，靶向治疗的获益程度更大，中位PFS达112.4个月，中位OS达119.2个月，在药物的颅内作用机制方面，塞瑞替尼CSF/IC50值最高，约为3，克唑替尼为0.03，阿来替尼为1.4，提示塞瑞替尼对颅内病灶有更好的疗效。ASCEND-7研究是首个唯一允许活动性脑转移及脑膜转移患者入组的ALK抑制剂研究，结果显示塞瑞替尼在活动性脑转移和脑膜转移疗效显著，脑膜转移患者塞瑞替尼治疗的mPFS达到5.2个月，mOS达到7.2个月，颅外总体缓解率达22.2%。吴一龙教授在点评中提到，未来对于一开始伴有或在治疗过程出现脑膜转移的患者，可考虑将塞瑞替尼作为治疗首选。在一项回顾性真实世界研究，也观察到ALK阳性伴颅内转移的NSCLC患者接受塞瑞替尼450mg随餐给药，颅内ORR达73.7%，颅内DCR达93%，12个月的颅内病变PFS率达68.1%的卓越疗效。

ALK阳性晚期NSCLC耐药应对策略

目前已知的ALK-TKIs的耐药机制主要分为两大类，包括ALK依赖型的和ALK非依赖的耐药机制，临床上对于一线治疗进展后无症状或有症状且转移灶相对局限的患者，可以考虑继续使用一线药物联合局部治疗，在一项回顾性研究显示塞瑞替尼进展后继续使用，依然能延长患者进展后mPPS达12个月。但耐药后的治疗选择更多还要依赖于NGS测序，从而为序贯用药带来精准指导，各ALK-TKIs对耐药位点的活性有所差异，其中塞瑞替尼对L1196M， I1171等突变敏感。二代ALK-TKIs耐药后选用三代ALK-TKI劳拉替尼的临床获益明确，多队列研究数据显示一线二代ALK-TKIs进展后序贯劳拉替尼，塞瑞替尼组有更优的ORR（53.8% vs 38.5%）。今年WCLC也更新了劳拉替尼后线治疗的mDOT及mPFS约5个月左右，因此，对于ALK阳性NSCLC患者的全程管理药物选择策略，未来仍有更广阔的探索空间。

ALK阳性晚期NSCLC未来探索方向

首先，在新药研发方面，第四代ALK-TKI药物TPX-0131对G1202R，L1196M/G1202R共突变等ALK耐药突变有更低的IC50，尤其在G1202R位点观察到比劳拉替尼高达100倍以上的抗肿瘤活性，全球I/II期临床研究已启动入组。其次，现有药物使用模式的优化，联合其他靶向药物的研究也正在探索之中，今年WCLC公布了一项MEK抑制剂曲美替尼联合ALK-TKI塞瑞替尼的Ia期研究，多线治疗耐药患者的ORR达22%，DCR达56%，安全性方面并未观察到非预期毒性，提示ALK-TKI联合MEK抑制剂在未来也可能是一种有效的治疗策略。此外，免疫联合治疗在驱动基因阳性NSCLC的治疗也有相应的探索，但研究显示ALK阳性NSCLC患者接受帕博利珠单抗联合化疗的疗效极为有限，中位PFS仅有2.9个月。最后，NGS和液体活检的应用同样也是当前临床关注的重点。

总结

整体来看，二代ALK-TKIs比一代抑制剂显示出长期生存获益，塞瑞替尼450mg随餐服用亚洲亚组的3年OS率达93%；中国人群真实世界数据显示塞瑞替尼450mg随餐服用有同样优异的全身疗效和颅内疗效，目前塞瑞替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC已获2021年CSCO指南I级推荐。ALK-TKI耐药后的治疗策略仍是关注的重点，临床医生需要根据患者病情，药物及检测的可及性具体制定耐药后的治疗策略。第四代ALK-TKI，联合治疗，NGS和液体活检的研究探索也会为临床实践带来更有意义的指导。

MCC号ZYK2110430有效期2022-10-12，资料过期，视同作废

此文章内容仅供医疗卫生等专业人士参考，相关内容仅供学术交流。

责任编辑：Shire
排版编辑：Vincent