随着精准医学和检测技术的不断发展，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）越来越多的靶向药物进入临床研发和应用。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，MET领域14外显子跳跃突变和扩增两大方面进展颇丰。ASCO上MET领域最新研究进展，会为中国临床诊疗实践带来哪些启示？【医诺学院】联合【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院吴一龙教授，为我们尽数盘点MET检测和治疗的前沿进展，展望肺癌少见突变未来发展方向。
2018-2020年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC）主席
广东省人民医院（GDPH）终身主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员
2021年ASCO大会已圆满落幕，重磅研究进展目接不暇。本次ASCO大会上，肺癌MET靶点方面有哪些重要的更新？
吴一龙教授：在今年ASCO大会上，MET扩增或突变成为大家关注的热点之一。目前，MET领域的研究正朝着两个大方向往前推进。其一是MET 14外显子跳跃突变，今年在这方面更新了很多研究数据。
现阶段共有3个药物已经进入临床应用阶段，第一个药物是诺华的卡马替尼（Capmatinib）。GEOMETRY mono-1研究是最早开启MET的研究，卡马替尼也率先获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准上市，目前也已在中国香港获批用于治疗MET 14外显子跳跃突变的晚期NSCLC。第二个药物是Tepotinib，VISION研究探索了MET突变和扩增率先在日本获批。第三个药物是赛沃替尼，于2021年6月23日被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。GEOMETRY mono-1研究在ASCO上更新了部分数据，卡马替尼治疗MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC初治和经治患者的有效率分别为66.7%和44%，中位总生存时间（OS）为20.8个月和13.6个月[1-2]。Tepotinib也在进行这方面的工作，今年的更新主要是脑转移方面的数据。
另外，MET和其他靶点不太一样，也存在MET扩增。我们最初认识到MET扩增是在10年前，卡马替尼当时代号为INC280，是首个进入到中国并开展临床研究的MET高特异性抑制剂[3]。卡马替尼联合吉非替尼（NCT01610336）是首个探索EGFR-TKI耐药后MET扩增的治疗。研究发现，在第一/二代EGFR-TKI耐药患者中，卡马替尼联合吉非替尼对高水平MET扩增或过表达的效果非常好。今年ASCO大会上最主要的更新就是报道了整个研究的中位OS，达到13.9个月，超过了一年[4]。在二线治疗克服耐药方面取得这样的数据实属非常好的突破，结果相当喜人。新药方面，EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab联合第三代EGFR-TKI Lazertinib用于治疗MET扩增方面的数据虽然非常初步，但是为我们呈现了一种新的治疗方式[5]。以上是今年ASCO大会上MET领域研究进展的总体概况。
MET扩增是EGFR-TKI耐药的主要机制之一，您领导的卡马替尼联合吉非替尼研究今年ASCO更新了OS数据，能否请您简要介绍该研究及其结果？
吴一龙教授：对于第一/二代EGFR-TKI治疗失败后检测到MET扩增的患者，我们使用卡马替尼联合吉非替尼来克服MET扩增耐药。需要注意几个前提：首先，患者是携带EGFR突变的患者，他们已经使用过EGFR-TKI治疗，并且出现了耐药；其次，耐药是由MET扩增引起的。
目前，大家对EGFR通路耐药机制的理解比较清楚，总体上可以归成几大类。第一大类称为靶点依赖性耐药，依然是EGFR突变，如T790M、C797S、EGFR扩增等。第二大类称为靶点外通路异常引起的耐药，即旁路激活（off-target），其中以MET扩增为代表，MET扩增的发生率约占20%~30%，这是非常高的一个比例。对于这种情况，可以采用原来的或新的EGFR-TKI与MET抑制剂联合治疗。
我们设计的这项研究作为全球首创，研究结果已于2018年发表在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上，是全球第一个使用联合治疗策略研究结果的正式公布[3]。从2010年开始到现在，我们追踪这批患者的长期生存结果，并在今年ASCO大会上进行了更新公布。整体而言，患者的耐受性非常好，中位OS达到13.9个月，此外也观察到其对脑转移也有一定的疗效。该结果再次让我们确信，MET扩增耐药可以通过EGFR-TKI和MET抑制剂的联合治疗策略来克服。
在肺癌精准治疗时代，目前MET靶点的检测面临哪些挑战？临床医生应该如何进行选择？
吴一龙教授：在精准医学时代，肺癌的精准治疗已经远远超过其他瘤种。截至目前，国内和全球已经批准的检测靶点共计8个，包括EGFR、ALK、ROS1、MET 14外显子跳跃突变、BRAF、KRAS、RET和NTRK。因此，首先在检测意识上，对于临床实践而言，一定要做检测。过去不做检测就进行盲试的观点是错误的，既然已经知道这8个靶点，并且盲试有时可能适得其反、徒增副作用，所以，一定要做基因检测，根据基因检测来选择药物，才是真正的精准治疗，疗效也才会好。
第二，基因检测的策略。目前观点认为，逐个基因依次检测耗时过长并不可行，因此采用几个基因同时检测的技术方法——二代测序（NGS）。在这种技术方法下，一种方式是单纯检测上述8个基因，另一种方式则需要更大的Panel。个人认为，基层医院检测8个基因再进行相应的治疗就已足够，而对于部分有探索任务的研究型医院而言，8个基因还不够。对于伴有共突变或其他情况的患者，需要通过更大Panel的检测结果细化和调整整个治疗策略，由于该情况的发生比例较小且判断非常复杂，因此建议这种策略只限于一部分研究型医院，而不主张基层医院采用。
第三，希望政策上可以将基本的基因检测纳入国家医保。这样似乎增加了医保的负担，但实际上基因检测后再治疗减少了药物误用，治疗的效果也更好。
第四，一旦出现耐药，同样也要做基因检测，根据耐药机制选用后续的治疗药物。
MET突变的检测相对简单，使用NGS方法就可以检测。如果想要提高检出率，除了使用DNA测序，还可以考虑RNA测序，两种方法都使用可以发现更高的突变频率和更完整的突变亚型，但这在研究中使用的较多。
MET扩增的检测比较复杂。需要特别提醒的是，MET扩增目前检测的金标准只有原位杂交技术（FISH）方法，虽然比较传统和耗时，但是结果准确。目前也有人使用免疫组化（IHC）来进行检测，IHC的覆盖率较广，但是特异性相对略差，我认为使用IHC 3+做初筛也是可取的。另外，使用NGS检测MET扩增与FISH检测扩增的一致率非常低，我们做过一项研究，二者的一致率只有45%左右，也就是说65%是不准确的。而且，针对的必须是高水平MET扩增，NGS检测才能达到45%的一致率。因此，我认为使用NGS判断MET扩增目前还不成熟，未来还要开展更多的工作来提高该技术的准确性。
总而言之，MET 14外显子跳跃突变可以用NGS检测，而MET扩增还是必须用FISH来检测，而IHC只是作为初筛的工具。
肺癌领域MET、BRAF、KRAS、RET等少见突变的新药研发进展百花齐放，您认为少见突变未来的研发策略和方向有哪些？
吴一龙教授：少见突变领域的发展走向就像切蛋糕愈加精细化，现在肺癌有8个基因异常，在未来的两三年中还有几个基因有望获批相应的靶向药物。HER2靶点可能很快会有药物批准上市，另外对于MET扩增，我们开展了这么多研究之后也有望有所突破。对于KRAS，我们也期待不只是单纯针对KRAS G12C，未来能够有一个泛KRAS的抑制剂出现。可以看到，现在的趋势是把这个“蛋糕”越切越小，越来越精细化。
此外，我们还需要跳出现有技术的局限性，应用新的技术和方法，比如抗体偶联药物（ADC）。ADC药物也是针对靶点，但是相比于现在的靶向药物只针对单一靶点而言，它对靶点的覆盖更多。目前，ADC药物还有很多技术问题要克服，当我们能够将其完全应用到少见突变的治疗，那么从靶点的发现到治疗都会迎来新的突破。
小编注：吴院长牵头的卡马替尼治疗MET14外显子跳跃突变的中国晚期非小细胞肺癌的临床研究，正在进行中。期待更多MET药物能够惠及中国患者。
1. Juergen Wolf, Edward B. Garon, Harry J.M. Groen, et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated, advanced NSCLC: Updated results from the GEOMETRY mono-1 study. 2021ASCO, abs 9020.
2. Wolf J, Seto T, Han JY, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):944-957.
3. Wu YL, Zhang L, Kim DW, et al. Phase Ib/II Study of Capmatinib (INC280) Plus Gefitinib After Failure of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitor Therapy in Patients With EGFR-Mutated, MET Factor-Dysregulated Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 Nov 1;36(31):3101-3109.
4. Yi-Long Wu, Li Zhang, Dong-Wan Kim, et al. Phase 1b/2 study of capmatinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutated, MET-dysregulated non-small cell lung cancer who received prior therapy: Final overall survival and safety. 2021ASCO, abs 9048.
5. Joshua Bauml, Byoung Chul Cho, Keunchil Park, et al. Amivantamab in combination with lazertinib for the treatment of osimertinibrelapsed, chemotherapy-naïve EGFR mutant (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC) and potential biomarkers for response. 2021 ASCO, ORAL abs 9006.
MCC号OTH21062800有效期2022-06-28，资料过期，视同作废。
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