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【Blood】IDH突变并接受强化化疗的AML患者并发基因突变的预后意义

2021年10月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在成人急性髓系白血病（AML）中，有部分比例的患者发现有异柠檬酸脱氢酶（IDH）点突变。其中7%~14%的患者为IDH1突变，8%~19%的患者为IDH2突变。IDH突变的AML患者，其预后受强化化疗 (IC) ，并发基因突变等多种因素的影响。随着 IDH1/2突变抑制剂的出现，异基因造血干细胞移植 (HSCT) 的应用，IDH突变AML的治疗策略进一步细化。不同的IDH突变亚型，以及其并发的基因突变，对预后都有不同的意义，应当从患者分层开始，到治疗方案的选择，共同被纳入治疗策略，以更好地指导AML的个体化精准治疗。

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Take Home Messages

1. 在IDH1或 IDH2R140 突变并接受强化化疗的AML患者中，NPM1突变的存在是改善OS的主要预后因素。
2. 在非低危的IDH突变的AML患者中，在CR1后就接受了移植的患者能获得更长的OS和DFS。

研究背景

IDH1/2突变会产生过量的D-2-羟基戊二酸，导致组蛋白和DNA高甲基化与细胞分化。尽管有共同的致癌机制但IDH不同亚型的突变，例如IDH1, IDH2R140, IDH2R172突变的遗传学变化仍有不同，会导致患者有不同的预后。既往的研究调查了AML患者具有不同IDH突变的全貌，但没有同时调查这些突变亚型分别对预后的影响。另外也有一些研究在有限的IDH突变的AML患者中调查了异基因造血干细胞移植（HSCT）的作用，但没有分析其对特定IDH亚组的影响。口服靶向IDH1抑制剂和IDH2抑制剂（分别为Ivosidenib 和 Enasidenib）最近获得了FDA的批准作为单药用于治疗复发/难治性 AML，也可用于治疗新诊断的 AML。这些研究表明确定IDH突变亚型，作为主要预后因素，以指导研究设计（即患者分层）是很重要的。因此在以下这项回顾性研究中，回顾性分析了3项法国急性白血病协会（ALFA）发起的临床研究的319名新诊断的IDH突变AML患者接受强化化疗并进行HSCT。对这些研究中的患者进行了IDH亚组分析，并分析了其对临床和遗传协变量的预后影响。

研究方法

回顾性分析了3项ALFA前瞻性临床研究，共319例新诊断的AML患者（127例IDH1，135例IDH2R140，57例IDH2R172突变），均接受强化化疗。58名老年患者（50-70岁）于2008至2010年间在ALFA-070131中接受治疗 (EudraCT 2007-002933-36)；132名成人患者（18-60岁）于2009至2013年间在ALFA-070232中接受治疗 (#NCT00932412)；129名老年患者（≥60岁）于2012至2016年间在ALFA-120033中接受治疗 (#NCT01966497)。所有患者都接受了包含蒽环类和阿糖胞苷的一疗程诱导化疗。ALFA-0701和ALFA-0702中的患者还包含了一疗程大剂量阿糖胞苷的挽救治疗，ALFA-1200中的患者接受了第二个中等剂量的阿糖胞苷疗程(IDAC)。巩固治疗中ALFA-0701使用的是柔红霉素联合阿糖胞苷，ALFA-0702使用的是高剂量阿糖胞苷或氯法拉滨加IDAC， ALFA-1200使用的是IDAC。对于中高危患者，符合条件的均予以HSCT。在每个IDH亚组中，均分析了临床和遗传协变量和HSCT的作用。

研究结果

并发基因突变的预后意义

NPM1突变是预测总生存期 (OS) 提高的唯一变量，多变量分析（P < .0001）。在IDH2R140突变的AML中，正常核型 (P = .008)和NPM1突变 (P = .01) 预测更好的OS。NPM1突变与更好的无病生存率 (DFS; P = .0009)相关，而DNMT3A突变的存在则与较短的DFS相关（P = .0006）。在IDH2R172突变的AML中，血小板计数是OS多变量模型中保留的唯一变量（P = .002）。

HSCT的作用

对于非低危的AML患者，符合移植条件的，都接受了HSCT。其中71名（36%）的患者在首次完全缓解（CR1）时接受了HSCT，获得了比非移植患者更长的OS (P= .03) 和DFS (P = .02)。

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图1 IDH突变各亚型及并发基因突变的全貌

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图2 IDH突变并接受强化化疗的AML患者并发基因突变的预后意义及HSCT的作用

讨论

该研究确定了每个IDH突变亚型影响长期结果的主要预后因素。对IDH1和IDH2R140突变患者的分析发现，NPM1是唯一预测OS的突变。令人惊讶的是，其他分层突变，例如FLT3突变，没有显示任何显著的对预后的影响。当然研究者也承认这个数据中FLT3-ITD等位基因比率高的患者比例较低 (n =11)。基于此，研究者认为，在未来的临床试验中，一线使用IDH抑制剂联合强化化疗时，应考虑对NPM1突变状态进行分层。造血干细胞移植因对试验设计的重要影响，应该完全融入治疗策略，在生存结果分析中对HSCT进行调查。未来的研究还应评估替代策略，即基于MRD的HSCT指征，使用 IDH抑制剂维持治疗等。

参考文献

Matthieu D，et al. Prognostic significance of concurrent gene mutations in intensively treated patients with IDH-mutated AML: an ALFA study. Blood. 2021 May 20;137(20):2827-2837

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny